MAPK信号转导通路与疼痛敏化调控研究进展Word版

MAPK信号转导通路与疼痛敏化调控研究进展

广东省中医院麻醉科（广州市，510120）项红兵招伟贤华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科（武汉市，430030）董航

[摘要] 疼痛敏化调控的细胞机制尚未阐明。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)家族是将胞外刺激信号转换至胞核内产生转录和翻译后效应的细胞信息传递的共同通路之一，其在疼痛敏化调控的病理生理变化中起了重要作用。

[关键词] MAPK；疼痛

在疼痛传递调制过程中细胞外伤害性感受信号向胞核内转导信息时，需要细胞内信号分子的参与，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)级联效应是细胞内主要的共同信号转导系统。近年来，有关对慢性疼痛的信号转导通路和细胞内信号分子的研究取得了一定的进展，本文就MAPK信号转导通路及其在疼痛敏化调控中的作用作一综述。

1 MAPK信号转导通路

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，能够将胞外刺激信号转导成胞内的转录和翻译后效应。MAPK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号：细胞外刺激通过某些环节使MAPKKK(MAPK kinase kinase)激活，转而激活MAPKK(MAPK kinase)，然后通过双位点即苏氨酸和酪氨酸同时磷酸化激活MAPK(见图1)。激活的MAPK可通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白、酶类等多种底物来调节包括疼痛敏化在内的多种病理生理过程。

MAPK家族包括胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、p38MAPK（其命名缘于该物质克隆编码是由360个氨基酸组成的38KD蛋白）、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)和ERK5。目前在疼痛领域对MAPK信号转导通路研究最多的是: (1)ERK通路, ERK能被膜去极化和Ca2+内流所激活, 能被其上游激酶[MEK 即MAPK/ERK激酶, 为MAPKK之一种] 所激活, ERK涉及到神经元可塑性，如长时程增强(LTP)、学习和记忆, 已知生理和病理性ERK活动依赖性激活发生在CNS中，特别是海马中。( 2) p38 MAPK 激活通路，外周炎症和神经断离能诱发DRG神经元p38MAPK激活，伤害感受神经元中MAPK激活通过转录依赖和非转录依赖方式参与痛觉过敏的产生。

2 ERK信号通路与疼痛敏化调控

在疼痛敏化过程中,神经元的可塑性发生在初级传入神经元和脊髓背角神经元中。因适应外周组织的伤害性刺激和外周组织的电刺激，背根神经节(DRG)和

背角神经元中ERK发生磷酸化，即伤害感受神经元中ERK活动依赖性激活；另外，外周炎症和神经断离后这些伤害感受神经元中ERK被激活，通过关键基因产物的转录调节导致持续炎症和神经病理性疼痛。

2.1 伤害性刺激后DRG神经元中ERK激活

背根神经节(DRG)是许多伤害性刺激传入的通道,与疼痛相关的许多受体、离子通道以及信号转导分子都存在于DRG。当前许多焦点集中在疼痛传递调制过程中初级传入神经元的信号传导机制。以往认为炎性介质如PGE2、5-HT、肾上腺素和神经生长因子(NGF)，在初级传入神经元中通过激活蛋白激酶A(PKA)或PKC 来产生痛敏。最近研究已经显示，ERK级联反应发生于肾上腺素引发的痛敏，Ras-MEK-ERK-CREB(cAMP反应元件结合蛋白)通路不依赖PKA或PKC而被激活。将NGF注入外周组织，能增加p-ERK（磷酸化的ERK）标记的酪氨酸（trkA）阳性DRG神经元。然而只有少数信号传导研究涉及到初级传入神经元的活动依赖性研究。已经证实，在外周组织的伤害性刺激或外周神经的电刺激过程中初级传入神经元(DRG神经元)中ERK的活动依赖性激活,一种MEK抑制剂U0126能剂量依赖性减轻辣椒素注射后的热痛敏。这些结果表明，DRG神经元中ERK通路的激活参与了急性疼痛条件下外周敏化。另外，有害刺激后DRG神经元中ERK的磷酸化对于检测每个神经元中各种疼痛相关分子的激活状态是有价值的。

2.2 ERK激活和DRG神经元中基因表达

ERK通路与神经营养因子依赖的外周神经元生长和分化有联系，目前对其了解较为翔实。例如对于NGF、trkA的高亲和力受体，通过至少6种不同通路发出信号，其中MAPK通路是主要的（即ERK通路）。在这个通路中，激活的受体引起GTP锚定，从而激活小G蛋白Ras。反过来，Ras-GTP循环三级酶链反应即MAPK 激酶激酶（Raf）、MEK磷酸化、使ERK磷酸化并激活。炎症和神经损伤导致DRG 神经元中基因转录和蛋白合成的改变，例如炎症后脑源性神经营养因子（BDNF）已知在trkA表达的小型和中型DRG神经元中合成增加，相反神经损伤后增加的BDNF是发生在解剖学上的中到大型DRG神经元。最近显示：外周炎症和坐骨神经损伤后ERK激活能调节初级传入神经元中BDNF的表达，注射弗氏完全佐剂(CFA) 1d后外周炎症引起ERK磷酸化增加，主要发生在有trkA表达的小型和中型DRG 神经元中。用MEK抑制剂U0126治疗能逆转CFA注射引发的痛敏和DRG神经元中p-ERK和BDNF的增加。相反，神经损伤后3、7、14d，神经断离主要引起中到大型DRG神经元和卫星状胶质细胞中ERK激活。U0126能抑制神经断离后引发的自残行为并逆转p-ERK和BDNF的增加。为了阐明内源性NGF的改变是否触发p-ERK 和BDNF表达的变化与外周炎症和神经断离术后所见的一致，有研究尝试了在大鼠鞘内注射重组hNGF和抗NGF物质。在这个实验中，鞘内应用NGF引起了p-ERK 和BDNF标记细胞的增加，且主要是在小直径的神经元中；而应用抗NGF，引起p-ERK和BDNF的增加，发生在中至大直径的DRG神经元中。这些发现表明：外周炎症和神经断离后初级传入纤维中ERK激活发生在DRG神经元的类型中，通过改变靶源性NGF，促进持续炎症和神经病理痛的发生，通过BDNF表达的转录调控p38激活和DRG神经元的基因表达。