磷霉素“时间差冲击疗法”
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磷霉素 “时间差冲击疗法”
磷霉素结构
O H
H H
P O
H O-
磷霉素上市历史
首先从链霉菌素发酵液中提得，以后全合成。
磷霉素在我国应用情况
➢国内早在1972年就合成了本品，当时仅用于轻型 感染，未收到应有的重视。 ➢当时应用剂型有注射剂（钠盐）及片剂（钙盐）。 由于钙盐生物利用度很低，故口服剂型疗效不佳。 ➢多年来仅注射剂型在临床有应用，未对其有正确 定位与认识。 ➢随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇 问世，人们对其有了新的认识。
磷霉素在各组织中浓度
磷霉素药物动力学
口服磷霉素后主要以原形经尿和粪便 排泄；静注磷霉素钠后24h内90%由尿中排 出。血液腹透析能清除70%~80%的药物， 故血透后宜加用1次全量。
磷霉素的抗菌谱
•
磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链
球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒
杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑
不与其它药物产生交叉耐药。
常用抗生素的作用靶位
作用部位
抗生素类别
➢ 细菌细胞壁合成 β- 内酰胺类、 万古、 磷霉素
➢ 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯
类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽
➢ 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、
氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、
链阳菌素类、恶唑酮类
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第二步
➢万古霉素：主要抑制细胞壁粘肽合成第 二步——与粘肽的侧链形成复合物，抑 制细菌细胞壁的蛋白合成, 对细菌胞浆 中RNA的合成也具有抑制作用。
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第三步
➢β_内酰胺类抗生素 —— 抑制粘肽合 成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接， 细胞不能形成坚韧的细胞壁。
磷霉素抗菌谱
抗菌药物种类
膦酸类-忆欣
广谱青霉素 一代头孢 二代头孢 三代头孢 四代头孢
碳青霉烯类 四代喹诺酮 氨基糖苷类 大环内酯类 糖肽类-万古
克林霉素 硝基咪唑类
G+菌
+++
++ ++++
+++ +± ++ ++
+++ +
+++ +++++
+++ -
G-菌
+++
+++ +
++ +++± ++++ +++++ ++++ ++++
膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯
杆菌均有抑制作用。对耐甲氧西林金葡球菌（
MRSA）有抗菌作用。细菌对磷霉素和其它抗生
素间不产生交叉耐药性。其体内作用较体外作用
强（ 磷霉素的体外抗菌活性易受培养基中葡萄糖
和(或)磷酸盐的干扰而减弱，入少量葡萄糖-6-磷
酸盐(G-6-P)则可增强本品的作用）。
磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合， 因此易进入各种组织和体液内，在体内分布 广泛。以肾组织浓度最高，其次为心、肺、 肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体 血药浓度的 70％～80 ％，在胆汁、乳汁、 骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的20％、 7％、7％～28％、11 ％。 可渗入到胸水、 腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过 血脑－屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓 度可达到血药浓度的60％ 。
（3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素钙
（1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临 床疗效较差 （2）磷霉素钙口服成人每日 2～4g(以磷霉素酸基计 ，下同)；小儿每日按体重 50～100mg/kg分 3～4 次服用。每天需要3-4次用药，患者依从性差 （3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染
➢抑制内肽酶——中隔细胞壁合成，丝状体， 如氨苄西林
➢抑制糖苷酶——外周细胞壁合成，不能伸 长。如阿莫西林。
与其它许多抗菌药物 联合应用有着极强的协同作用
正因为磷霉素作用于细菌细胞 壁合成的不同( 早期 )阶段，磷霉素 与其它抗菌药物之间具有极强的协同 作用( 包括β-内酰胺类抗生素 )，协 同程度以协同指数（FIC）表示，指 数越小表示协同程度越高。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素氨丁三醇散
（1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍 （2）每天只需服药1次，患者依从性好 （3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度＞
128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因 此其最佳适应症为尿路感染
磷霉素三种药物的比较
磷霉素药物动力学
➢ 细菌核酸合成
利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类
甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素
➢ 细菌叶酸合成
磺胺药、甲氧苄啶
wenku.baidu.com
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第一步
➢ 磷霉素：抑制细胞壁粘肽合成第一步——磷霉素 的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式 丙酮酸转移酶的底物（ 烯醇式丙酮酸 PEP）相 似，因此对细菌细胞壁的基质——肽聚糖合成的 催化酶（PEP转移酶） 有竞争性抑制作用，从而 阻断细菌细胞壁的早期合成，使细菌细胞壁完整 性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内， 导致细菌死亡。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素钠
（1）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度 感染。使用方法为静脉滴注，一日4～12g，严重感 染可增至一日16g，分2～3次静滴，每次静滴时间 在1～2小时以上，因此使用不方便
（2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症 ，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上 有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克
联合用药可能出现的四种效果
➢ 联合用药的效果 ① 协同作用（增强）：1 + 2 > 3 ② 相加作用：1 + 2 = 3
③ 无关作用：1 + 2 = 2 ④ 拮抗作用：1 + 2 < 2
联合用药目的
FIC指数计算与判断标准
FIC指数＝MIC甲药联用/ MIC甲药单用＋ MIC乙药联用/ MIC乙药单用
+ -
非发酵菌
++
++ -
++ ++± +++
++ ++
-
ESBL+
+++
++++ + -
MRSA等
+++
+ ++++ -
厌氧菌
+
++± ++ +++ ++++
非典型致 病菌
-
++ ++++ -
汪复主编：《实用抗感染治疗学》第一版
磷霉素体外抗菌活性
磷霉素抗菌作用机理
细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。 磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎
磷霉素结构
O H
H H
P O
H O-
磷霉素上市历史
首先从链霉菌素发酵液中提得，以后全合成。
磷霉素在我国应用情况
➢国内早在1972年就合成了本品，当时仅用于轻型 感染，未收到应有的重视。 ➢当时应用剂型有注射剂（钠盐）及片剂（钙盐）。 由于钙盐生物利用度很低，故口服剂型疗效不佳。 ➢多年来仅注射剂型在临床有应用，未对其有正确 定位与认识。 ➢随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇 问世，人们对其有了新的认识。
磷霉素在各组织中浓度
磷霉素药物动力学
口服磷霉素后主要以原形经尿和粪便 排泄；静注磷霉素钠后24h内90%由尿中排 出。血液腹透析能清除70%~80%的药物， 故血透后宜加用1次全量。
磷霉素的抗菌谱
•
磷霉素对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链
球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒
杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、脑
不与其它药物产生交叉耐药。
常用抗生素的作用靶位
作用部位
抗生素类别
➢ 细菌细胞壁合成 β- 内酰胺类、 万古、 磷霉素
➢ 细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯
类（咪、酮、氟、伊）、杆菌肽
➢ 细菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、
氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、
链阳菌素类、恶唑酮类
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第二步
➢万古霉素：主要抑制细胞壁粘肽合成第 二步——与粘肽的侧链形成复合物，抑 制细菌细胞壁的蛋白合成, 对细菌胞浆 中RNA的合成也具有抑制作用。
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第三步
➢β_内酰胺类抗生素 —— 抑制粘肽合 成的第三步，阻止粘肽链的交叉连接， 细胞不能形成坚韧的细胞壁。
磷霉素抗菌谱
抗菌药物种类
膦酸类-忆欣
广谱青霉素 一代头孢 二代头孢 三代头孢 四代头孢
碳青霉烯类 四代喹诺酮 氨基糖苷类 大环内酯类 糖肽类-万古
克林霉素 硝基咪唑类
G+菌
+++
++ ++++
+++ +± ++ ++
+++ +
+++ +++++
+++ -
G-菌
+++
+++ +
++ +++± ++++ +++++ ++++ ++++
膜炎双球菌、粪链球菌、部分肺炎杆菌、克雷伯
杆菌均有抑制作用。对耐甲氧西林金葡球菌（
MRSA）有抗菌作用。细菌对磷霉素和其它抗生
素间不产生交叉耐药性。其体内作用较体外作用
强（ 磷霉素的体外抗菌活性易受培养基中葡萄糖
和(或)磷酸盐的干扰而减弱，入少量葡萄糖-6-磷
酸盐(G-6-P)则可增强本品的作用）。
磷霉素的分子量小,与血浆蛋白不结合， 因此易进入各种组织和体液内，在体内分布 广泛。以肾组织浓度最高，其次为心、肺、 肝脏等。在胎儿血循环中的浓度相当于母体 血药浓度的 70％～80 ％，在胆汁、乳汁、 骨髓、脓液中的浓度相当于血药浓度的20％、 7％、7％～28％、11 ％。 可渗入到胸水、 腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过 血脑－屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓 度可达到血药浓度的60％ 。
（3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素钙
（1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临 床疗效较差 （2）磷霉素钙口服成人每日 2～4g(以磷霉素酸基计 ，下同)；小儿每日按体重 50～100mg/kg分 3～4 次服用。每天需要3-4次用药，患者依从性差 （3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染
➢抑制内肽酶——中隔细胞壁合成，丝状体， 如氨苄西林
➢抑制糖苷酶——外周细胞壁合成，不能伸 长。如阿莫西林。
与其它许多抗菌药物 联合应用有着极强的协同作用
正因为磷霉素作用于细菌细胞 壁合成的不同( 早期 )阶段，磷霉素 与其它抗菌药物之间具有极强的协同 作用( 包括β-内酰胺类抗生素 )，协 同程度以协同指数（FIC）表示，指 数越小表示协同程度越高。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素氨丁三醇散
（1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍 （2）每天只需服药1次，患者依从性好 （3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度＞
128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因 此其最佳适应症为尿路感染
磷霉素三种药物的比较
磷霉素药物动力学
➢ 细菌核酸合成
利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类
甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素
➢ 细菌叶酸合成
磺胺药、甲氧苄啶
wenku.baidu.com
作用于细菌细胞壁的抗菌药物作用机制 ——抑制细胞壁合成第一步
➢ 磷霉素：抑制细胞壁粘肽合成第一步——磷霉素 的化学结构与细胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式 丙酮酸转移酶的底物（ 烯醇式丙酮酸 PEP）相 似，因此对细菌细胞壁的基质——肽聚糖合成的 催化酶（PEP转移酶） 有竞争性抑制作用，从而 阻断细菌细胞壁的早期合成，使细菌细胞壁完整 性被破坏，有利于其它抗菌药物随之进入菌体内， 导致细菌死亡。
磷霉素三种制剂的比较
磷霉素钠
（1）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度 感染。使用方法为静脉滴注，一日4～12g，严重感 染可增至一日16g，分2～3次静滴，每次静滴时间 在1～2小时以上，因此使用不方便
（2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症 ，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上 有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克
联合用药可能出现的四种效果
➢ 联合用药的效果 ① 协同作用（增强）：1 + 2 > 3 ② 相加作用：1 + 2 = 3
③ 无关作用：1 + 2 = 2 ④ 拮抗作用：1 + 2 < 2
联合用药目的
FIC指数计算与判断标准
FIC指数＝MIC甲药联用/ MIC甲药单用＋ MIC乙药联用/ MIC乙药单用
+ -
非发酵菌
++
++ -
++ ++± +++
++ ++
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ESBL+
+++
++++ + -
MRSA等
+++
+ ++++ -
厌氧菌
+
++± ++ +++ ++++
非典型致 病菌
-
++ ++++ -
汪复主编：《实用抗感染治疗学》第一版
磷霉素体外抗菌活性
磷霉素抗菌作用机理
细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。 磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎