乳腺癌her-2基因处于何种状态使用赫赛汀治疗

入选病例（n=469）
可测量病灶
KPS≥60%
未用过蒽环类(AC)
用过蒽环类
赫赛汀®+AC AC n=143 n=138
赫赛汀® +紫杉醇 n=92
紫杉醇 n=96
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92
赫赛汀®联合化疗疗效总结
H + AC (n=143) AC H+P (n=138) (n=92) 6.1 6.0 42 42 6.7 5.9 5.6 5.1 6.9* 7.1* 41* 49 10.5* 10.9 5.8* 6.7 P (n=96) 3.0 3.0 17 17 4.5 4.6 2.9 2.8 H + CT (n=235) 7.4* 7.8* 50* 56 9.1* 10.0 6.9* 7.0 CT (n=234) 4.6 4.6 32 31 6.1 5.6 4.5 4.4
Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48
赫赛汀®单药治疗HER2阳性乳腺癌总结
病人数 完全缓解 部分缓解 中位有效持续时间 (月) 中位疾病进展时间(月) 总生存期 (月) HER2 3+ 总体有效率% REC 研究者 HER2 3+ 15 21 19
0 中度
20
40 60 患者 (%) 重度
80
100
所有不良事件 (p0.05) 注: 注射相关反应在第二次及以后发生率<5%
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92
心脏安全性
联合研究 H0648g
H + AC AC H+P P (n = 143) (n = 135) (n = 91) (n = 95)
HER2阳性对治疗的意义
HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！
中位生存期
HER2 阳性
3年
HER2 阴性
6–7 年
Slamon DJ et al. Science 1987;235:177–82
如何筛选适合赫赛汀®治疗的患者？
患者肿瘤标本
FISH 重新检测
赫赛汀®治疗
赫赛汀®治疗
赫赛汀®治疗
HER2 cloned
muMAb 4D5
Phase I
Phase II Phase III 美国上市 欧洲上市 中国上市
1. 1992－1995单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌
2. 1995－1998与化疗药物联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌
3. 2001-2002中国注册临床：单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌
赫赛汀®单药治疗HER2阳性乳腺癌有效率
病人数 Population REC 评估 所有入组病人 (ITT) 研究者评估 所有入组病人 (ITT) HER2 3+ 病人 (ITT) FISH-阳性 病人 222 222 173 142
No. of responders (%)
完全缓解 8 (4) 9 (4) 8 (5) – 部分缓解 26 (12) 37 (17) 24 (14) –
赫赛汀的用量和包装
赫赛汀®440mg 冻干粉 20ml 无菌注射用水
所需溶液的体积 = 体重（Kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量） 21（mg/ml，配置好溶液的浓度）
Continued
2mg/kg
63
6mg/kg
2mg/kg
49
56
2mg/kg 2mg/kg
42
赫赛汀的用法用量
严重输液相关反应
赫赛汀®不推荐用于因晚期肿瘤并发症所至静息时 呼吸困难患者
赫赛汀的关键性临床总结
提高总体生存率
延缓疾病进展时间 延长无病生存期 延长治疗失败时间
赫赛汀在中国批准的适应症
治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，作为单
一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案的转 移性乳腺癌
专利保护期至2016年
赫赛汀®用法
首剂
4mg/kg，90分钟内静脉滴注，观察2小时 维持剂量 2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注 疗程 用至疾病进展止
赫赛汀溶液的配置


以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶粉末 瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈 震荡。 用赫赛汀®包装配送的无菌注射用水配置的溶 液在2-8 ºC下可保存28天，并可多次抽取。 将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶 液浓度为21mg/ml，共约21ml。 按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水 用于静脉滴注。
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92
IHC3+ 乳腺癌患者总生存率
1.0 0.8 H+ CT 1.0 0.8 H +P
CT
p<0.05
Pห้องสมุดไป่ตู้
0.6
生存概率 0.4 生存概率
45%
0.6
0.4
0.2
0 20 29
0.2
40%
0
18
25
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
临床安全性
输液相关反应
注射相关发热和寒颤发生率40%，多为轻到中度
无常见化疗药物毒性反应如严重恶心、呕吐，也无脱发、
血液系统毒性
寒颤 发热 首次注射 后续注射
疼痛
乏力 恶心
呕吐
头痛 不良事件发生率（%）
所有不良反应事件
寒颤
发热
H+P
P
腹泻 咳嗽 心动过速 意外受伤
H+P P
关节痛
失眠 0 20 40 60 患者 (%) 轻度 80 100
5 3
3 0
3/11 1/4
Total
31
2
7
17
5
29.03
(9/31)
赫赛汀关键性的临床试验总结
联合化疗 (泰素 VS 泰素+ 赫赛汀®) 中位TTP 3.0 7.1 月 有效率 17 49 % 总生存率 18 25 月 赫赛汀®单药 (二线/三线用药) 18% 肿瘤反应率 中位生存期 16.4 月/ 反应持续时间 9 月 赫赛汀®单药(一线用药) 35% 有效率 中位生存期 24.4 月/ 反应持续时间 16 月
药代动力学
半衰期 = 28.5 ±5.0天 血浆完全清除时间
= 体内完全清除药物时间需24周
(在赫赛汀®用药后6月内使用蒽环类药物时 应注意心脏毒性)
赫赛汀每周和每3周给药血清浓度对比
每周给药
140 120 赫赛汀® (µg/mL) 赫赛汀® (µg/mL) 100 80 140 120 100 80
赫赛汀® 作用机理
HER2过度表达 细胞
赫赛汀与 HER2受体结合
生长信号被阻 断
抑制肿瘤细胞 生长
赫赛汀® 作用机理
巨噬细胞
NK细胞
赫赛汀与过度表 达HER2受体的细 胞表面结合
诱导NK细胞和巨 噬细胞攻击肿瘤 细胞
NK细胞和巨噬细胞 释放各种活性因子 溶解肿瘤细胞
赫赛汀 联合化疗增加抗肿瘤效果
去胸腺小鼠人乳腺癌移植瘤模型
对照 赫赛汀
®
®
化疗 化疗 +赫赛汀
®
24
阿霉素
24
紫杉醇
20
肿瘤体积 (cm3) 16 12 8 4 肿瘤体积 (cm3) 5 15 25 35
20
16 12 8 4
0
45 时间 (天数)
0
5 15 25 35 45 时间 (天数)
Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:2825–31
2mg/kg
赫赛汀 每周一次方案
6mg/kg
赫赛汀 2mg/kg
2mg/kg 2mg/kg
21
6mg/kg
®
2mg/kg
7
Day0
1 week
2mg/kg 2mg/kg
8mg/kg
3 week
2mg/kg
14
赫赛汀 叁周一次方案
35 28
® ®
赫赛汀
®
注射用曲妥珠单抗
靶向基因治疗, 提高患者生存 !
38 27% 6 3 7 9 2 10 7% 2 1 1.5 1.5 1 11 12% 4 3 2 0 2 1 1% 0 0 0 1 0
发生心衰患者人数 发生心衰的百分比
严重度分级 % I级 % II级 % III级 % IV级 % 未评估
赫赛汀®安全性总结
心脏毒性
目前赫赛汀®不应联合蒽环类药物化疗
赫赛汀
®
注射用曲妥珠单抗
靶向基因治疗, 提高患者生存 !
HER2是什么？
人体表皮生长因子受体２
正常
细胞质
扩增/过度表达
C B 2
细胞核
3
A
细胞膜
A = HER2 DNA B = HER2 mRNA C = HER2 receptor protein
1
4
1 = 基因拷贝数 2 = mRNA 转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放
Cobleigh M A et al., J Clin Oncol, 1999,17, 2639–48
222 8 26 9.1 3.1 13 16.4
良好的单药治疗有
效率
并具有持久的治疗
反应和良好的耐受性
赫赛汀®联合化疗III期临床研究
方案设计：开放、多中心随机对照临床研究
转移性乳腺癌(MBC) HER2阳性(IHC2+/3+) MBC尚未化疗
开始时间
赫赛汀®中国注册临床疗效总结
参加中心 总例数 CR 北京 307 医院 医科院肿瘤医院 上海肿瘤医院 7 3 6 0 0 0 肿瘤反应率 PR PD 1 1 3 5 1 3 总体有效率 ITT SD 1 1 0 (%) 1/7 1/3 3/6
天津肿瘤医院 武汉同济医院
11 4
2 0
1 1
赫赛汀®单药治疗HER2阳性乳腺癌
研究设计：开放、单组、多中心临床研究
n=222
进展期转移性乳腺癌 HER2阳性 IHC2+/3+
均接受1-2个化疗方案无效
蒽环类化疗者 94%
紫杉醇化疗者 67%
放疗者 71%
内分泌治疗者 57%
BM或 干细胞移植者
26%
Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17(9):2639-48
中位 TTP (months) All
3+
7.8* 8.1* 56* 60 9.1* 9.3 7.2* 7.1
有效率 (%) 中位缓解时间（月） 中位 TTF (months)
生存期（月）
26.8 31*
21.4 21
22.1 25
18.4 18
25.1* 29*
20.3 20
*p<0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫赛汀 AC=蒽环类 P=紫杉醇
每3周给药
60
40 20
60
40 20
0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34
0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34
时间（周数）
时间(周数)
® 赫赛汀
关键性临床介绍
赫赛汀关键性的临床试验
1985 1990 1992 1993 1995 1998 2000 2002
总体有效率 (95% CI)
15% (11–21) 21% (16–27) 19% 21%
REC = Response Evaluation Committee（独立疗效评价委员会） ITT = intent to treat（意向治疗）
Cobleigh MA et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48
赫赛汀®单药治疗HER2阳性乳腺癌
疾病进展时间 (n=222)
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 时间 (月) 30
中位数 = 3.1 月 22% 病人病情稳定达 6 个月
生存期 (n=222)
1.0 0.8
中位数 = 13 月
概率
概率
0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 时间 (月) 25 30
赫赛汀®
全球第一种延长HER2阳性 转移性乳腺癌生存的人源化单抗
赫赛汀®：靶向肿瘤基因的人源化单抗
95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和 特异性，显著降低免疫原性(HAMA)
用于治疗HER2阳性乳腺癌 治疗结果

生存率提高达45% 疗效改善并持续 维持生活质量
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
时间 (月)
时间 (月) Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92
赫赛汀®中国注册临床
目的
评价赫赛汀®在HER2 2+/3+转移性乳腺癌病人 的疗效和安全性 研究时间
2001年6月 结束时间 2002年6月 获得IDP时间 2002年9月