昼夜节律与脂质代谢关系的研究进展
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基金项 目：国家 自然科学基金资助项 目（８１２６０１３１）；贵州省 自然科学 基金 资助项 目（黔科合 Ｊ字－２０１１－２１２４）；遵义市汇川 区科技计 划项 目 （遵 汇 科 合 ２０１４２４）。 通信 作者 ：李丽娟 （Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｌｉｊｕａｎｄｕ＠１６３．ｃｏｒｎ）
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极 有 可 能与昼 夜节 律 关 系 密 切 ，本 文 旨在 论 述 昼 夜 节律 与脂 质代 谢 的关 系 。 １ 生 物钟基 因的反馈 环 路
关键词 ：生物钟基因 ；脂质代谢 ；肥胖 ；高脂 饮食 ；昼夜节律 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１８．１０．０３１ 中 图分 类 号 ：Ｑ４２６ 文 献 标 志码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－２６６Ｘ（２０１８）１０－００９９－－０４
生物 节律 是生 物体 内所 有生 化过 程 的周期 性变 化 。２４ ｈ的生 物 节 律 叫做 昼 夜 节 律 。睡 眠 一觉 醒 周期 、进 食方 式 和能 量代 谢 等行 为 和 生 理 过 程都 呈 现 ２４ ｈ节律 。机体 内源性产生昼夜节律 ，即使在没 有周 期性 环境 刺激 的情 况下 也能保 持一 定 的 自主节 律 。 同时 ，昼 夜 节 律 也 受 一 些 外 在 环 境 因 素 影 响 。 光 照是最 主要 的影 响昼 夜节 律 的 因素 。 日照产 生 的 光信号被视网膜中的神经节细胞接 收后 ，转化成 电 信号 ，经视神经束传至下丘脑视交叉上核（ＳＣＮ），从 而启 动 活动周 期 … 。除 此 之 外 ，进 食 节 律也 可 以干 扰昼 夜节 律 。ＳＣＮ是 生 物 体 内主要 的生 物 钟 ，通 过 物理或遗传方式去除其功能后导致 自主活动和进食 节律紊 乱 。ＳＣＮ 神 经 元 产 生 自主 的昼 夜 节 律 振 荡 Ｊ。通过 密切 追踪 运 动 员 的 昼夜 节 律 活 性 发 现 ， ＳＥＮ神经 元 活 动 频 率 在 白天 最 高 ，在 晚 上 最 低 ｊ。 ＳＣＮ 的生 物钟 决定 大脑 其他 部分 以及外 周 组织 的生 物 节律 。外 周 的生物 节律 可通 过神 经和 内分 泌途 径 产生 ，也可通 过 ＳＣＮ影 响睡眠和进 食周期 间接 形 成 。ＳＣＮ向下丘脑室下核和背内侧核等其他下丘脑 核发 出最 密 集 的 神 经 元 投 射 Ｊ。下 丘 脑 背 内侧 核 发 出神经元 投 射到促 进 睡眠 的腹外 侧视 前核 和促 进 觉 醒 的下 丘 脑 外 侧 区 ６ Ｊ。 因此 ，从 结 构 上 来 看 ，睡 眠、进食和能量代谢 的昼夜节律等在下丘脑 的水平 发生整合 ，而脂肪作为生命活动的能源物质 ，其代谢
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山东 医药 ２０１８年第 ５８卷 第 １０期
２ 昼 夜节律 紊 乱对脂 质 代谢 的影 响 昼夜 生物 钟通 过调 节脂 质代 谢 的关 键 步骤发 挥
东医药 ２０１８年第 ５８卷第 １０期
昼夜 节律 与脂 质 代 谢 关 系 的 研 究 进 展
王曜 晖 。赵 智权 ，杜 运松 。李 丽娟 （遵义医学院，贵州遵义 ５６３００３）
摘要 ：进食行为和能量代谢均呈现昼夜 节律 ，这种 节律性 由机体 主要 的生物钟 一下丘 脑视交叉 上核 （ＳＣＮ）控 制 。ＳＣＮ及相关 区域对 光信 号和进食信 号进 行整合 ，形 成行 为节律 和外 周组 织生物 钟基 因 的节 律。在外 周组 织 中 ，生物钟基因蛋 白调控涉及脂质生物合成 和脂肪 酸氧化 的数 百个 基因。生物钟基 因功 能受损会导致 异常代谢 表 型和脂质 吸收受损 。高脂血症 可以改变动物的 自主活动方式 ，并且很 大程度 上影响 了外周器官 的生物钟 。由此 可 见 ，昼夜节律对脂质代谢至关重要 。
生 物 钟 基 因 蛋 白包 括 生 物 钟 循 环 输 出 蛋 白 （ＣＬＯＣＫ）、大 脑 和 肌 肉芳 香 烃 受 体 核 转 运 蛋 白 １ （ＢＭＡＬ１）、隐 花 色 素 （ＣＲＹ）家 族 、周 期 素 蛋 白 （ＰＥＲ）、神 经 细 胞 ＰＡＳ结 构 域 蛋 白（ＮＰＡＳ２）、反 红 细胞 增多病 毒 （ＲＥＶ—ＥＲＢ）等 。近年 研究 发 现 ，体 外 培 养 的心肌 细胞 、肾脏 细 胞 等 在完 全 脱 离 了神经 体 液 的调节后 ，仍 表现 出昼 夜节律 ，并 且在 心肌 、肾脏 、 肝脏 、脂 肪 等 组 织 中发 现 了 ＰＥＲ１、ＰＥＲ２、ＣＲＹ１、 ＣＲＹ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、维 生 素 Ｄ 结 合 蛋 白 （ＤＢＰ） 等生物 钟基 因 的表 达 。 生物 钟 基 因运 行机 制 如 下 ： 生 物钟 由相 互作 用 的转 录／翻译 反 馈 回路 通 过各 种 生 物钟 基 因和产 物蛋 白的表达 实现调 控 。生 物钟基 因启动 后 ，经转 录 、翻译 生成 相 应 的蛋 白质 ，当此 蛋 白质达 到一 定浓 度 ，通 过 负反 馈作 用 于 自身基 因 的 启动部位 ，抑制该基因的表达 ，使其浓度高低以２４ ｈ 为 周期 进行 振荡 。在反 馈 回路 中 ，由正 性 成分 和负 性 成分 相互 作用 ，发挥 调 节 作 用 。正 性 成 分 主要 包 括 ＣＬＯＣＫ和 ＢＭＡＬ１等 蛋 白因子 ，当生 物 钟基 因 启 动 ，可使 上 述 成 份 表 达 ；负 性 成 分 主要 包 括 ＰＥＲ （ＰＥＲ１、２、３）和 ＣＲＹ（ＣＲＹ１、２）蛋 白因子 ，当正 性 成 分 表 达 后 与 Ｅ—ｂｏｘ结 合 后 启 动 转 录 ，使 ＰＥＲ 和 ＣＲＹ等成 分表 达 ，不 仅 可 阻断 正 性成 分 的 作用 ，使 之 表达 减弱 或停止 ，而 且还 可 以调节多 个代 谢通 路 。 由于基 因转 录和蛋 白转 运 人 核需 要 一 定 时 间 ，生 物 节 律分子 振荡 的周 期 正好维 持在 ２４ ｈ左 右 。
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极 有 可 能与昼 夜节 律 关 系 密 切 ，本 文 旨在 论 述 昼 夜 节律 与脂 质代 谢 的关 系 。 １ 生 物钟基 因的反馈 环 路
关键词 ：生物钟基因 ；脂质代谢 ；肥胖 ；高脂 饮食 ；昼夜节律 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１８．１０．０３１ 中 图分 类 号 ：Ｑ４２６ 文 献 标 志码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－２６６Ｘ（２０１８）１０－００９９－－０４
生物 节律 是生 物体 内所 有生 化过 程 的周期 性变 化 。２４ ｈ的生 物 节 律 叫做 昼 夜 节 律 。睡 眠 一觉 醒 周期 、进 食方 式 和能 量代 谢 等行 为 和 生 理 过 程都 呈 现 ２４ ｈ节律 。机体 内源性产生昼夜节律 ，即使在没 有周 期性 环境 刺激 的情 况下 也能保 持一 定 的 自主节 律 。 同时 ，昼 夜 节 律 也 受 一 些 外 在 环 境 因 素 影 响 。 光 照是最 主要 的影 响昼 夜节 律 的 因素 。 日照产 生 的 光信号被视网膜中的神经节细胞接 收后 ，转化成 电 信号 ，经视神经束传至下丘脑视交叉上核（ＳＣＮ），从 而启 动 活动周 期 … 。除 此 之 外 ，进 食 节 律也 可 以干 扰昼 夜节 律 。ＳＣＮ是 生 物 体 内主要 的生 物 钟 ，通 过 物理或遗传方式去除其功能后导致 自主活动和进食 节律紊 乱 。ＳＣＮ 神 经 元 产 生 自主 的昼 夜 节 律 振 荡 Ｊ。通过 密切 追踪 运 动 员 的 昼夜 节 律 活 性 发 现 ， ＳＥＮ神经 元 活 动 频 率 在 白天 最 高 ，在 晚 上 最 低 ｊ。 ＳＣＮ 的生 物钟 决定 大脑 其他 部分 以及外 周 组织 的生 物 节律 。外 周 的生物 节律 可通 过神 经和 内分 泌途 径 产生 ，也可通 过 ＳＣＮ影 响睡眠和进 食周期 间接 形 成 。ＳＣＮ向下丘脑室下核和背内侧核等其他下丘脑 核发 出最 密 集 的 神 经 元 投 射 Ｊ。下 丘 脑 背 内侧 核 发 出神经元 投 射到促 进 睡眠 的腹外 侧视 前核 和促 进 觉 醒 的下 丘 脑 外 侧 区 ６ Ｊ。 因此 ，从 结 构 上 来 看 ，睡 眠、进食和能量代谢 的昼夜节律等在下丘脑 的水平 发生整合 ，而脂肪作为生命活动的能源物质 ，其代谢
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山东 医药 ２０１８年第 ５８卷 第 １０期
２ 昼 夜节律 紊 乱对脂 质 代谢 的影 响 昼夜 生物 钟通 过调 节脂 质代 谢 的关 键 步骤发 挥
东医药 ２０１８年第 ５８卷第 １０期
昼夜 节律 与脂 质 代 谢 关 系 的 研 究 进 展
王曜 晖 。赵 智权 ，杜 运松 。李 丽娟 （遵义医学院，贵州遵义 ５６３００３）
摘要 ：进食行为和能量代谢均呈现昼夜 节律 ，这种 节律性 由机体 主要 的生物钟 一下丘 脑视交叉 上核 （ＳＣＮ）控 制 。ＳＣＮ及相关 区域对 光信 号和进食信 号进 行整合 ，形 成行 为节律 和外 周组 织生物 钟基 因 的节 律。在外 周组 织 中 ，生物钟基因蛋 白调控涉及脂质生物合成 和脂肪 酸氧化 的数 百个 基因。生物钟基 因功 能受损会导致 异常代谢 表 型和脂质 吸收受损 。高脂血症 可以改变动物的 自主活动方式 ，并且很 大程度 上影响 了外周器官 的生物钟 。由此 可 见 ，昼夜节律对脂质代谢至关重要 。
生 物 钟 基 因 蛋 白包 括 生 物 钟 循 环 输 出 蛋 白 （ＣＬＯＣＫ）、大 脑 和 肌 肉芳 香 烃 受 体 核 转 运 蛋 白 １ （ＢＭＡＬ１）、隐 花 色 素 （ＣＲＹ）家 族 、周 期 素 蛋 白 （ＰＥＲ）、神 经 细 胞 ＰＡＳ结 构 域 蛋 白（ＮＰＡＳ２）、反 红 细胞 增多病 毒 （ＲＥＶ—ＥＲＢ）等 。近年 研究 发 现 ，体 外 培 养 的心肌 细胞 、肾脏 细 胞 等 在完 全 脱 离 了神经 体 液 的调节后 ，仍 表现 出昼 夜节律 ，并 且在 心肌 、肾脏 、 肝脏 、脂 肪 等 组 织 中发 现 了 ＰＥＲ１、ＰＥＲ２、ＣＲＹ１、 ＣＲＹ２、ＣＬＯＣＫ、ＢＭＡＬ１、维 生 素 Ｄ 结 合 蛋 白 （ＤＢＰ） 等生物 钟基 因 的表 达 。 生物 钟 基 因运 行机 制 如 下 ： 生 物钟 由相 互作 用 的转 录／翻译 反 馈 回路 通 过各 种 生 物钟 基 因和产 物蛋 白的表达 实现调 控 。生 物钟基 因启动 后 ，经转 录 、翻译 生成 相 应 的蛋 白质 ，当此 蛋 白质达 到一 定浓 度 ，通 过 负反 馈作 用 于 自身基 因 的 启动部位 ，抑制该基因的表达 ，使其浓度高低以２４ ｈ 为 周期 进行 振荡 。在反 馈 回路 中 ，由正 性 成分 和负 性 成分 相互 作用 ，发挥 调 节 作 用 。正 性 成 分 主要 包 括 ＣＬＯＣＫ和 ＢＭＡＬ１等 蛋 白因子 ，当生 物 钟基 因 启 动 ，可使 上 述 成 份 表 达 ；负 性 成 分 主要 包 括 ＰＥＲ （ＰＥＲ１、２、３）和 ＣＲＹ（ＣＲＹ１、２）蛋 白因子 ，当正 性 成 分 表 达 后 与 Ｅ—ｂｏｘ结 合 后 启 动 转 录 ，使 ＰＥＲ 和 ＣＲＹ等成 分表 达 ，不 仅 可 阻断 正 性成 分 的 作用 ，使 之 表达 减弱 或停止 ，而 且还 可 以调节多 个代 谢通 路 。 由于基 因转 录和蛋 白转 运 人 核需 要 一 定 时 间 ，生 物 节 律分子 振荡 的周 期 正好维 持在 ２４ ｈ左 右 。