第四章药物化学循环系统药物优秀课件

6
H N
1
CH3
2 5
R2 4 3 R3
二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构
X
药物
R1
R2
R3
X
氨氯地平 C2H OC 2CH 2H N2 H CO 2CH 2CH 3
CO2CH3
2-Cl
非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 CH3
CO 2CH 2CH 3
适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等
硝苯地平的两种降解氧化产物
硝苯地平的合成
CHO
N2O + 2CH3COCH2CO2CH3+
N4H OHC3H OHH3COO
N2O O C3H
O
H3C
N H
C3H
（二）苯并硫氮卓类 (benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓（Diltiazem）
e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳， 因此将具有立体选择性。
f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为 甲基，但氨氯地平例外。
③代表药物
硝苯地平（Nifedipine）
O H3C
O
NO 2
O
CH 3
O
H3C
N H
CH 3
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯
有效 。
（三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）
维拉帕米(Verapamil)
5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定
结构特点：苯烷胺类的结构
代谢产物：
维拉帕米的合成
HO H3CO
(CH3)2SO4 NaOH
依据其化学结构将其分为两大类：
一是选择性钙阻滞剂，包括： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维 拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；
二是非选择性钙阻滞剂： 氟桂利秦类和普尼拉明类。
（一）1，4-二氢吡啶类
①二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现
X
RO O C
CO O R
5
4
3
1
6 N2 H
R1
ⅠA类：适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。 例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。
ⅠB类：轻度阻滞钠通道。 例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。
ⅠC类：重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。 例如：氟卡尼、普洛帕酮等。
奎尼丁（Quinidine）
H3CO
3
HO
7
8
4
N
H9
1
H
N
奎宁环
奎尼丁主要的代谢产物
H3C CH3
H
H3CO
N
H3CO
CN HCl
CN NH2
OC3H OC3H
第二节 钠、钾通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
分类：
I类：钠通道阻滞剂； Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）； Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）； Ⅳ类：钙拮抗剂 。
I类进一步分为IA、IB、IC三类：
水溶液 则可发生不同程度的降解
有机溶液的稳定性比水溶液好
如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等
吸收与代谢
口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%； 起效极慢，一般在一周左右才出现作用； 体内半衰期长达9.33-44天； 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。
主要代谢物
O C4H9 O
I O NHC2CHH 3
I
去乙基胺碘酮
胺碘酮的合成
O
(CH3CH2CH2CO)2O,H3P O3
CH3CH2CH2COOH
O O O
I
CH3
H3CO
COCl
AlCl3,ClCH2CH2Cl
CH3
I
ClCH2CH2N(CH2CH3)2
OH
KOH,ClCH2CH2Cl
O O
CH3 O
H2NNH2.H2O KOH
CH3 I2,KIO3
H2C
H2C
HO
H3CO
HO
N H
H
HO
HO
N H
H H3CO
HO
N H
H
N OH
N
N
2-羟基奎尼丁
O-去甲基奎尼丁
乙烯基氧化物
二、钾通道阻断剂
盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）
CH 3
O
N CH 3
I
I
HCl
O
O
CH 3
wk.baidu.com定性
固态的Amiodarone盐酸盐稳定
避光密闭贮藏，三年也不分解
第四章药物化学循环系统药物
第一节 钙拮抗剂 （Calcium antagonists）
一、钙离子拮抗剂作用机理
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收 缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心 肌做功量和耗氧量。
二、钙通道阻断药的分类
H3CO H3CO
HCHO HCl
H3CO H3CO
Cl NaCN CH3COC3H
H3CO H3CO
BrCH(C3)2H NaOH
H3C H3CO
CH3 CN BrC2HCH2CH2Cl
H3CO
H3C CH3
H3CO
Cl
H3CO
CN
H3CO H3CO
H3C CH3
H
H3CO
N
H3CO
CN
OC3H HCHOHCO 2H OC3H HCl
CO2CH3
CO 2 C 2 N C H3 ( H )C C 2 C 6 H H 5 CO2CH3
2,3-Cl2
3-NO2
CO2CH3 C2 O C2H C2H OC 3 H
CO 2CH 2CH(3 C)2H CO 2CH 2CH 3
CO2CH3
2-NO2
CO 2CH(C3)2H 3-NO2
CO2CH3
O O
OCH3 CH3
O
I
OCH2CH2N(CH2CH3)2 I
第三节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统
二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)
活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病
地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基
水解 脱O-甲基
脱N-甲基
构效关系：
（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺
2-NO2
CO2CH3
2-NO2
②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系
R1
6
H N
5 R2 4
1 CH3 2
3 R3
X
a、C4位常为苯环。
b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位 取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。
c、1，4-二氢吡啶环是必要的。
d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。