透明质酸酶的研究进展_苏康
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蝎毒、蜜蜂毒液、虎头蜂毒液和胡蜂毒液中的 透明质酸酶是使人体产生 IgE 介导的致命过敏反应 的过敏原。毒液中透明质酸酶的结构分析具有重要 的临床意义，为毒液螫入人体产生病理学反应提供 治疗依据。
1.3 微生物透明质酸酶
透明质酸裂解酶是微生物致病过程中的毒力因 子，通常与宿主组织直接接触或使病菌逃过其防卫 机制。透明质酸裂解酶降解宿主基质中的透明质酸， 使得宿主易患气性坏疽、脑膜炎、滑膜炎、增生、肾炎、 霉浆菌症、牙周疾病、乳腺炎、肺炎、败血症、梅 毒及毒性休克综合症等病症［21-23］。宿主体内的高分 子量透明质酸参与免疫调节且具有抗炎活性，而微 生物产生的透明质酸裂解酶将其所含高分子量透明 质酸裂解成寡聚透明质酸，成为诱导炎症反应的因 子，在宿主体内为微生物的生长塑造环境。
众多毒液来源的透明质酸酶中关于蜜蜂毒液透 明质酸酶（Bee venom hyaluronidase，BVH）的研究
2014年第3期
苏康等 ：透明质酸酶的研究进展
17
较早且较为深入，究其缘由是因为蜜蜂毒液中透明 质酸酶的含量相对较高。BVH 是首个经 cDNA 克隆 于大肠杆菌表达所得的真核生物来源的透明质酸酶， 是一种透明质酸 4-糖苷裂解酶（E.C.3.2.1.35），归属 于糖苷裂解酶 56 家族，作用终产物为四糖［13］。该 酶是由 349 个氨基酸组成的 40.746 kD 的糖蛋白，糖 含量在 7%，蛋白结构中有 4 个半胱氨酸构成的二硫 键和 3 个糖基化位点［14］。Markovic-Housley 等［15］将 BVH 与 HA 四聚体合成结晶，晶体分析显示蛋白进 行（β/α）7 折叠而非常规的（β/α）8 折叠，酶与 HA 结合位点位于保守氨基酸丰富的 C 末端，催化过程 中谷氨酸为质子给予体，HA 结构中的羧基基团为亲 核体。除蜜蜂外，来自于虎头蜂、黄蜂等其他蜂类 的透明质酸酶也有所研究。虎头蜂毒液中的透明质 酸酶经 cDNA 克隆序列测定 ：含 331 个氨基酸，与 BVH 有 56% 的 序 列 相 似 性［16］。SDS-PAGE 以 及 质 谱分析鉴定到黄蜂 P.paulista 毒液中有 4 种不同分子 结构的透明质酸酶，通过蛋白质组学分析已将其中 含量最高的 Hyal III 进行测序，建构 3D 结构。Hyal III 含有 288 个氨基酸，分子量在 44.340，pI 9.50［17］
目前，市售透明质酸酶多数从哺乳动物睾丸组 织提取的，其中主要是牛睾丸透明质酸酶（Bobvin testicular hyaluronidase，BTH）。BTH 是 一 种 内 切 糖 苷酶，作用于 β-1，4 糖苷键来降解透明质酸。除透 明质酸，BTH 也能够降解软骨素、硫酸皮肤素、4硫酸软骨素及 6-硫酸软骨素。质谱分析测得终产物 中主要成分为四糖，饱和多糖为最少的分解产物［10］。 BTH 是 糖 苷 水 解 酶 56 家 族 中 唯 一 建 立 3D 结 构 的酶［11］。
表 1 透明质酸酶分类
来源 脊椎动物及动物毒液
水蛭唾液腺和十二指肠虫
细菌如 ：梭菌属、微球菌、 链球菌、链霉菌
作用底物 软骨素、硫酸软骨素、 硫酸皮肤素、HA 特异性降解 HA
透明质酸、软骨素、 硫酸软骨素
作用机制 水解酶，转糖甘酶，作用 于 β-1，4 糖苷键 水解酶，作用于 β-1，3 糖苷键 作用于 β-1，4 糖苷键，β消去机制
关键词 ： 透明质酸酶 哺乳动物 毒液 微生物 抑制剂
Research of Hyaluronidases and Future Development
Su Kang Ji Aiguo
（International Biotechnology Research Center，Shandong University at Weihai，Marine College， Shandong University at Weihai，Weihai 264209）
从毒鲉科石鱼中提取得到的透明质酸酶 SFHYAL 是第一个被发现的海生生物来源的透明质 酸酶。该酶 62 kD，p I 9.2，本身无毒，是一种 N-乙 酰氨基 -β 内切己糖甘酶，作用 β-1，4 糖苷键，四糖 为其终产物［18］。透明质酸酶普遍存在于所有蛇毒中， 出于其危险性直至 2004 年才有所探究。经凝胶层 析和离子交换层析从印度眼镜蛇（Naja naja）中可 提取得到两种亚型的透明质酸酶 ：NNH1 和 NNH2。 NNH1 分子量 70.406 kD，pI 在 9.2。NNH1 和 NNH2 属于中性蛋白在 pH5-7 有较高活力，对 HA 有底物 特异性［19］。2012 年从印度最危险的蛇角蝰中分离 得到一种新型透明质酶 CcHasell（33 kD），最适 pH 5.5，最适温度 37℃。钠离子能够提高该酶的活力， 其他阳离子 Ba2+、Ca2+、K+、Ni2+、Mn2+、Co2+、Cu2+ 和 Hg2+ 对酶的活性有不同程度的抑制作用［20］。
终产物 四糖
四糖或己糖（还原端为葡萄 糖醛酸） 2-（乙酰基氨基）-2-脱氧 -D葡萄糖为主产物
1.1 哺乳动物透明质酸酶
人类基因组包含 6 种透明质酸酶，相似性在 33%-42% 之 间［2］。 其 中 HYAL-1（HYAL，Gene of Hyaluronoglucosaminidase）、HYAL-2、HYAL-3 三 种 基 因 位 于 3p21.3 染 色 体， 另 外 3 种 基 因 HYAL-4、 HYAL-P1 和 PH-20/SPAM1 位 于 染 色 体 7q31.3［3］。 目前关于人透明质酸酶的研究主要集中在 Hyal-1、 Hyal-2 及 PH-20。Hyal-1 在哺乳动物肝、肾、脾及心 脏中含量较高，集中分布于溶酶体中［4］。Hyal-1 是 57 kD 的酸性糖蛋白，能催化降解各种分子量的 HA 产生以四糖 / 己糖为主的产物。Hyal-2 分布于溶酶体 中或通过糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinosi， GPI）锚定在血细胞膜上，调节胞内及胞外透明质酸 的分解代谢，最适 pH 为 4。Hyal-2 有特定的底物特 异性，可将 HA 分解至 20 kD 大小（约 50-60 个双 糖单位）的片段［5］。哺乳动物体内 Hyal-1 和 Hyal-2 分工明确，首先由细胞表面的 Hyal-2 将 HA 降解至 约 20 kD 的 片 段， 随 后 由 Hyal-1 催 化 糖 片 段 为 四 糖［6］。Hyal-2 作为一种功能性受体与多种病毒如绵 羊进行性肺炎病毒、山羊地方性鼻内肿瘤病毒的膜 蛋白结合，介导病毒进入人体。PH-20 蛋白（Sperm adhesion molecular 1，SPAM1）是锚定于膜的多功能 蛋白，存在于睾丸、附睾、雌性生殖道、胸、肠及 恶性肿瘤中。PH-20 是一种多功能蛋白，除透明质 酸酶活性外还有其他功能。
·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
2014年第3期
透明质酸酶的研究进展
苏康 吉爱国
（山东大学威海分校国际生物技术研发中心 山东大学威海分校海洋学院，威海 264209）
摘 要 ： 透明质酸酶是以降解透明质酸为主的糖苷酶。近年来国内外关于透明质酸酶各方面的研究日益增多，透明质酸酶 的构效关系及生物学应用越来越引起人们的关注。对透明质酸酶的相关研究进行了综述，主要阐述了各类型透明质酸酶的研究概 况包括人透明质酸酶、牛睾丸透明质酸酶、毒液透明质酸酶、微生物透明质酸酶。简要介绍了透明质酸酶的活性测定、酶活抑制 剂及透明质酸酶制剂的应用情况，最后对透明质酸酶的研究前景进行展望。
Abstract: Hyaluronidase is a kind of glycosidase which mainly degrade hyaluronic acid. Research on hyaluronidase- a negeleted enzyme for a long time increased in recent years. we mainly reviewed the current research on the several resources of hyaluronidase, including human hyaluronidase, bovine testicular hyaluronidase, animal venom hyaluronidase and bacterical hyaluronidase. Moreover, the enzyme activity assays and clinical application were reviewed. Finally the future research on hyaluronidase was prospected.
Key words: Hyaluronidase Mammal Venom Microorganism Inhibitor
透 明 质 酸 酶（Hyaluronidase，HAase） 是 广 泛 分布于自然界中的一类糖苷酶，通过作用于 β-1，3 或 β-1，4 糖苷键来降解透明质酸（Hyaluronic acid， HA）（图 1）。此外，还可在一定程度上催化作用于 软 骨 素（Chondroitin，CS） 和 硫 酸 软 骨 素。 透 明 质 酸酶首次发现于 1929 年，Duran-Reynals［1］在哺乳 动物睾丸及其他组织提取物中发现一种可促进疫苗、 染料、毒素等扩散的“扩散因子”，随后被鉴定为透
图 1 透明质酸结构
收稿日期 ：2013-07-01 作者简介 ：苏康，女，硕士，研究方向 ：微生物与生化药 ；E-mail ：sk880921@ 通讯作者 ：吉爱国，男，博士，教授，研究方向 ：微生物与生化药 ；E-mail ：jiaiguo@
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
16
生物技术通报 Biotechnology Bulletin
2014年第3期
结构和作用机制划分。最为经典的是 1971 年 Meyer 根据透明质酸的来源、结构和作用机制的不同将透
明质酸酶分为 3 类（表 1）。以下分别简单阐述哺乳 动物来源、动物毒液及微生物来源的透明质酸酶。
分类 内切 -β-N-乙酰氨基葡萄 糖苷酶（EC3.2.1.35） 内切 -β-葡萄糖醛酸苷酶 （EC 3.2.1.36） 透明质酸裂解酶（EC 4.2.2.1）
不同于人类，家鼠基因组中有 7 种编码透明 质 酸 酶 的 基 因。HYAL-1、HYAL-2、HYAL-3 位 于 染 色 体 9F1-F2，HYAL-4、PH-20/SPAM1、HYALp1 位于染色体 6A2，第 7 种透明质酸酶 HYAL-5 位于
与 6A2 相 近 的 基 因 簇［7，8］。 其 中 Hyal-5 和 Hyalp1 与其他类型的透明质酸酶具有较高的序列相似 性。Hyal-5 在不同 pH 值下稳定性较高［8］。除家鼠 外，Hyal-5 也存在于其他啮齿类动物中。家鼠的受 精作用成功与否主要取决于 Hyal-5，PH-20 基因缺 失的精子只要 Hyal-5 正常表达便能成功受精。鼠 源 HYAL-1 与 人 源 HYAL-1 具 有 73% 的 相 似 性［9］。 相 对 于 HYAL-1，HYAL-2 更 加 重 要， 鼠 胚 胎 中 HYAL-2 的突变具有致命性。
明质酸酶。由于透明质酸酶分离纯化困难且似乎没 有研究意义，长期被忽略。近年来透明质酸酶的研 究成为一个热点，研究者们试图探究其性质及在生 物学过程中的应用。
1 各类透明质酸酶研究概况
透明质酸酶是使透明质酸产生低分子化作用酶 的总称。目前来说透明质酸酶有 3 种分类方法，分 别依据最适反应 pH 值、氨基酸序列同源性及来源、
1.2 动物毒液透明质酸酶
透明质酸酶存在于许多动物毒液中，目前在蜜 蜂、蛇、蜘蛛、玫瑰毒鲉、蜥蜴及蝎子毛虫的毒液 中检测到了透明质酸酶的活性。 透明质酸酶降解血 管周围基质中的透明质酸使毒素易于进入血管，是 毒液从受伤部位进入体循环的关键。从等电点看， 动 物 毒 液 中 的 透 明 质 酸 酶 均 为 碱 性 蛋 白， 约 33110 kD。目前从蜘蛛毒液中分别提取得到 33、44、45 和 64 kD 的透明质酸酶［12］。
1.3 微生物透明质酸酶
透明质酸裂解酶是微生物致病过程中的毒力因 子，通常与宿主组织直接接触或使病菌逃过其防卫 机制。透明质酸裂解酶降解宿主基质中的透明质酸， 使得宿主易患气性坏疽、脑膜炎、滑膜炎、增生、肾炎、 霉浆菌症、牙周疾病、乳腺炎、肺炎、败血症、梅 毒及毒性休克综合症等病症［21-23］。宿主体内的高分 子量透明质酸参与免疫调节且具有抗炎活性，而微 生物产生的透明质酸裂解酶将其所含高分子量透明 质酸裂解成寡聚透明质酸，成为诱导炎症反应的因 子，在宿主体内为微生物的生长塑造环境。
众多毒液来源的透明质酸酶中关于蜜蜂毒液透 明质酸酶（Bee venom hyaluronidase，BVH）的研究
2014年第3期
苏康等 ：透明质酸酶的研究进展
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较早且较为深入，究其缘由是因为蜜蜂毒液中透明 质酸酶的含量相对较高。BVH 是首个经 cDNA 克隆 于大肠杆菌表达所得的真核生物来源的透明质酸酶， 是一种透明质酸 4-糖苷裂解酶（E.C.3.2.1.35），归属 于糖苷裂解酶 56 家族，作用终产物为四糖［13］。该 酶是由 349 个氨基酸组成的 40.746 kD 的糖蛋白，糖 含量在 7%，蛋白结构中有 4 个半胱氨酸构成的二硫 键和 3 个糖基化位点［14］。Markovic-Housley 等［15］将 BVH 与 HA 四聚体合成结晶，晶体分析显示蛋白进 行（β/α）7 折叠而非常规的（β/α）8 折叠，酶与 HA 结合位点位于保守氨基酸丰富的 C 末端，催化过程 中谷氨酸为质子给予体，HA 结构中的羧基基团为亲 核体。除蜜蜂外，来自于虎头蜂、黄蜂等其他蜂类 的透明质酸酶也有所研究。虎头蜂毒液中的透明质 酸酶经 cDNA 克隆序列测定 ：含 331 个氨基酸，与 BVH 有 56% 的 序 列 相 似 性［16］。SDS-PAGE 以 及 质 谱分析鉴定到黄蜂 P.paulista 毒液中有 4 种不同分子 结构的透明质酸酶，通过蛋白质组学分析已将其中 含量最高的 Hyal III 进行测序，建构 3D 结构。Hyal III 含有 288 个氨基酸，分子量在 44.340，pI 9.50［17］
目前，市售透明质酸酶多数从哺乳动物睾丸组 织提取的，其中主要是牛睾丸透明质酸酶（Bobvin testicular hyaluronidase，BTH）。BTH 是 一 种 内 切 糖 苷酶，作用于 β-1，4 糖苷键来降解透明质酸。除透 明质酸，BTH 也能够降解软骨素、硫酸皮肤素、4硫酸软骨素及 6-硫酸软骨素。质谱分析测得终产物 中主要成分为四糖，饱和多糖为最少的分解产物［10］。 BTH 是 糖 苷 水 解 酶 56 家 族 中 唯 一 建 立 3D 结 构 的酶［11］。
表 1 透明质酸酶分类
来源 脊椎动物及动物毒液
水蛭唾液腺和十二指肠虫
细菌如 ：梭菌属、微球菌、 链球菌、链霉菌
作用底物 软骨素、硫酸软骨素、 硫酸皮肤素、HA 特异性降解 HA
透明质酸、软骨素、 硫酸软骨素
作用机制 水解酶，转糖甘酶，作用 于 β-1，4 糖苷键 水解酶，作用于 β-1，3 糖苷键 作用于 β-1，4 糖苷键，β消去机制
关键词 ： 透明质酸酶 哺乳动物 毒液 微生物 抑制剂
Research of Hyaluronidases and Future Development
Su Kang Ji Aiguo
（International Biotechnology Research Center，Shandong University at Weihai，Marine College， Shandong University at Weihai，Weihai 264209）
从毒鲉科石鱼中提取得到的透明质酸酶 SFHYAL 是第一个被发现的海生生物来源的透明质 酸酶。该酶 62 kD，p I 9.2，本身无毒，是一种 N-乙 酰氨基 -β 内切己糖甘酶，作用 β-1，4 糖苷键，四糖 为其终产物［18］。透明质酸酶普遍存在于所有蛇毒中， 出于其危险性直至 2004 年才有所探究。经凝胶层 析和离子交换层析从印度眼镜蛇（Naja naja）中可 提取得到两种亚型的透明质酸酶 ：NNH1 和 NNH2。 NNH1 分子量 70.406 kD，pI 在 9.2。NNH1 和 NNH2 属于中性蛋白在 pH5-7 有较高活力，对 HA 有底物 特异性［19］。2012 年从印度最危险的蛇角蝰中分离 得到一种新型透明质酶 CcHasell（33 kD），最适 pH 5.5，最适温度 37℃。钠离子能够提高该酶的活力， 其他阳离子 Ba2+、Ca2+、K+、Ni2+、Mn2+、Co2+、Cu2+ 和 Hg2+ 对酶的活性有不同程度的抑制作用［20］。
终产物 四糖
四糖或己糖（还原端为葡萄 糖醛酸） 2-（乙酰基氨基）-2-脱氧 -D葡萄糖为主产物
1.1 哺乳动物透明质酸酶
人类基因组包含 6 种透明质酸酶，相似性在 33%-42% 之 间［2］。 其 中 HYAL-1（HYAL，Gene of Hyaluronoglucosaminidase）、HYAL-2、HYAL-3 三 种 基 因 位 于 3p21.3 染 色 体， 另 外 3 种 基 因 HYAL-4、 HYAL-P1 和 PH-20/SPAM1 位 于 染 色 体 7q31.3［3］。 目前关于人透明质酸酶的研究主要集中在 Hyal-1、 Hyal-2 及 PH-20。Hyal-1 在哺乳动物肝、肾、脾及心 脏中含量较高，集中分布于溶酶体中［4］。Hyal-1 是 57 kD 的酸性糖蛋白，能催化降解各种分子量的 HA 产生以四糖 / 己糖为主的产物。Hyal-2 分布于溶酶体 中或通过糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinosi， GPI）锚定在血细胞膜上，调节胞内及胞外透明质酸 的分解代谢，最适 pH 为 4。Hyal-2 有特定的底物特 异性，可将 HA 分解至 20 kD 大小（约 50-60 个双 糖单位）的片段［5］。哺乳动物体内 Hyal-1 和 Hyal-2 分工明确，首先由细胞表面的 Hyal-2 将 HA 降解至 约 20 kD 的 片 段， 随 后 由 Hyal-1 催 化 糖 片 段 为 四 糖［6］。Hyal-2 作为一种功能性受体与多种病毒如绵 羊进行性肺炎病毒、山羊地方性鼻内肿瘤病毒的膜 蛋白结合，介导病毒进入人体。PH-20 蛋白（Sperm adhesion molecular 1，SPAM1）是锚定于膜的多功能 蛋白，存在于睾丸、附睾、雌性生殖道、胸、肠及 恶性肿瘤中。PH-20 是一种多功能蛋白，除透明质 酸酶活性外还有其他功能。
·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
2014年第3期
透明质酸酶的研究进展
苏康 吉爱国
（山东大学威海分校国际生物技术研发中心 山东大学威海分校海洋学院，威海 264209）
摘 要 ： 透明质酸酶是以降解透明质酸为主的糖苷酶。近年来国内外关于透明质酸酶各方面的研究日益增多，透明质酸酶 的构效关系及生物学应用越来越引起人们的关注。对透明质酸酶的相关研究进行了综述，主要阐述了各类型透明质酸酶的研究概 况包括人透明质酸酶、牛睾丸透明质酸酶、毒液透明质酸酶、微生物透明质酸酶。简要介绍了透明质酸酶的活性测定、酶活抑制 剂及透明质酸酶制剂的应用情况，最后对透明质酸酶的研究前景进行展望。
Abstract: Hyaluronidase is a kind of glycosidase which mainly degrade hyaluronic acid. Research on hyaluronidase- a negeleted enzyme for a long time increased in recent years. we mainly reviewed the current research on the several resources of hyaluronidase, including human hyaluronidase, bovine testicular hyaluronidase, animal venom hyaluronidase and bacterical hyaluronidase. Moreover, the enzyme activity assays and clinical application were reviewed. Finally the future research on hyaluronidase was prospected.
Key words: Hyaluronidase Mammal Venom Microorganism Inhibitor
透 明 质 酸 酶（Hyaluronidase，HAase） 是 广 泛 分布于自然界中的一类糖苷酶，通过作用于 β-1，3 或 β-1，4 糖苷键来降解透明质酸（Hyaluronic acid， HA）（图 1）。此外，还可在一定程度上催化作用于 软 骨 素（Chondroitin，CS） 和 硫 酸 软 骨 素。 透 明 质 酸酶首次发现于 1929 年，Duran-Reynals［1］在哺乳 动物睾丸及其他组织提取物中发现一种可促进疫苗、 染料、毒素等扩散的“扩散因子”，随后被鉴定为透
图 1 透明质酸结构
收稿日期 ：2013-07-01 作者简介 ：苏康，女，硕士，研究方向 ：微生物与生化药 ；E-mail ：sk880921@ 通讯作者 ：吉爱国，男，博士，教授，研究方向 ：微生物与生化药 ；E-mail ：jiaiguo@
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
16
生物技术通报 Biotechnology Bulletin
2014年第3期
结构和作用机制划分。最为经典的是 1971 年 Meyer 根据透明质酸的来源、结构和作用机制的不同将透
明质酸酶分为 3 类（表 1）。以下分别简单阐述哺乳 动物来源、动物毒液及微生物来源的透明质酸酶。
分类 内切 -β-N-乙酰氨基葡萄 糖苷酶（EC3.2.1.35） 内切 -β-葡萄糖醛酸苷酶 （EC 3.2.1.36） 透明质酸裂解酶（EC 4.2.2.1）
不同于人类，家鼠基因组中有 7 种编码透明 质 酸 酶 的 基 因。HYAL-1、HYAL-2、HYAL-3 位 于 染 色 体 9F1-F2，HYAL-4、PH-20/SPAM1、HYALp1 位于染色体 6A2，第 7 种透明质酸酶 HYAL-5 位于
与 6A2 相 近 的 基 因 簇［7，8］。 其 中 Hyal-5 和 Hyalp1 与其他类型的透明质酸酶具有较高的序列相似 性。Hyal-5 在不同 pH 值下稳定性较高［8］。除家鼠 外，Hyal-5 也存在于其他啮齿类动物中。家鼠的受 精作用成功与否主要取决于 Hyal-5，PH-20 基因缺 失的精子只要 Hyal-5 正常表达便能成功受精。鼠 源 HYAL-1 与 人 源 HYAL-1 具 有 73% 的 相 似 性［9］。 相 对 于 HYAL-1，HYAL-2 更 加 重 要， 鼠 胚 胎 中 HYAL-2 的突变具有致命性。
明质酸酶。由于透明质酸酶分离纯化困难且似乎没 有研究意义，长期被忽略。近年来透明质酸酶的研 究成为一个热点，研究者们试图探究其性质及在生 物学过程中的应用。
1 各类透明质酸酶研究概况
透明质酸酶是使透明质酸产生低分子化作用酶 的总称。目前来说透明质酸酶有 3 种分类方法，分 别依据最适反应 pH 值、氨基酸序列同源性及来源、
1.2 动物毒液透明质酸酶
透明质酸酶存在于许多动物毒液中，目前在蜜 蜂、蛇、蜘蛛、玫瑰毒鲉、蜥蜴及蝎子毛虫的毒液 中检测到了透明质酸酶的活性。 透明质酸酶降解血 管周围基质中的透明质酸使毒素易于进入血管，是 毒液从受伤部位进入体循环的关键。从等电点看， 动 物 毒 液 中 的 透 明 质 酸 酶 均 为 碱 性 蛋 白， 约 33110 kD。目前从蜘蛛毒液中分别提取得到 33、44、45 和 64 kD 的透明质酸酶［12］。