药物化学人卫版 第九章 抗结核药物

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3、理化性质
（1）与金属离子络合 （2）稳定性 （3）碱性液中分解 （4）还原性
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（1）与金属离子络合
与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合 如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合 物，呈红色；pH7.5时，成两分子螯合物
微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，配制
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典型药物
利福平 rifampin
又名甲哌利福霉素
CH3 19 20 21 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N 1 N 4 CH3 12 CH3
H3 COOC H3C H3C O 24 25
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
异烟酸代替烟酸被结合到NAD＋烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 中，受到欺骗的NAD＋则不能催化正常的氧化还原反应。
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作用机制
通过阻断去饱和酶的作用，Isoniazid抑制 C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和 脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸 的前体，霉菌酸则是结核杆菌细胞壁的一 种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，使 细菌的耐酸性丧失 。 说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用 的选择性
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2.异烟肼的衍生物
异烟肼的肼基上的质子可以被烷基 和芳基取代，某些衍生物具有抗结核 活性，另一些衍生物则无。 R1氢取代时有活性，若有取代基则 无活性。R3和R2取代时应保留活性。
葡烟腙
异烟腙
isoniazid与醛缩合生成腙，其抗结核 作用与isoniazid相似，但毒性略低，不 损害肝功能 。
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5、Isoniazid的合成
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三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
链霉素（streptomycin）
卡那霉素（kanamycin）
利福霉素（rifamycins）
卷曲霉素（capreomycin）
紫霉素（viomycin）
环丝氨酸（cycloserin）
26
12 CH3
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
利福平衍生物
利福定（Rifandin）和利福喷丁 （Rifapentine）
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３、理化性质
1、性状 2、还原性 3、酸性分解
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3
H OH O O HO
O
N H O HO 萘环上都有取代
环合后成酰胺 * 为手性碳
四个羟基，其中乙酰 化、甲醚化各一个
利福霉素的结构剖析 27个原子的大 环内酰胺
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结构改造-利福霉素SV
经氧化、水解、还原得利福霉素SV������
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 H 12 CH3
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
H
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半合成-Rifampin
SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 半合成抗生素 –抗结核活性比Rifamycins高32倍 –细菌的耐药性出现较快
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3
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５、构效关系研究
(1)6，5，17和19位应 存在自由羟基 (2)这些基团在一个平 面上，对与DDRP结合 有十分重要的作用 (3)C-17和C-19乙酰物 无活性
CH3 19 20 21 OH CH3 17 OH OH 5 OH 6 CH3 14 13 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3 12 CH3
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１、结构和化学名
8-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基] 利福霉素 8-[[4-Methyl-1-piperazinyl) imino]methyl] rifamycin
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N 1 N 4 CH3 12 CH3
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二、合成抗结核药物典型药物 异烟肼Isoniazid ������
雷米封（Rimifon）
O N H NH2
N
9
1、结构和化学名
4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide
O N H NH2
N
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2、作用机制
Isoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的 抗代谢物。
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
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（2）还原性
1，4-萘二酚结构 –在碱性条件下易氧化成醌
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3 12 CH3
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
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４、作用机理
抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶（DDRP） –对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性 –对G+和G-的DDRP 有较强的抑制作用 DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断
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与酶的结合
H3COOC H3C H3C O 24 25 21
3 3 3 3 3
H3C O 24 25
CH3 H3C 4 OH 5 OH H6 10 NH 7
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O
8 H OCH 2 COOH
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利福霉素的基本结构
共轭双键 四个甲基 醛环合时成烯醇醚 H O OH * * * * * * * * OH OH O O O O H OH H R O HO H O H H O H
二异烟酰双肼
N
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（４）还原性
含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、 碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气 与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银
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4、吸收
口服迅速被吸收 应空腹使用 –食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的 耐酸药物，可以干扰或延误吸收， 例如氢氧
化铝凝胶
包括病灶在内的各种组织均能很好吸收
氨硫脲
异烟醛缩氨硫脲
异烟肼
1952年研究的重点为合成具有—NH—CH＝S基团的化合物。首先得到 具有抗结核活性的药物为氨硫脲
由于对肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异 烟醛缩氨硫脲,出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强 大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药 物,这使异烟肼成为抗结核的首选药物之一。
H3COOC H3C H3C O 24 25
O N H NH2
H3C 4
N
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
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思考题

1、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为 药物化学的发展起到何种贡献？
2、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构 与活性的关系？
丙酮酸异烟腙钙
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3.对氨基水杨酸的发现
1944年发现苯甲酸和水杨 酸能促进结核杆菌的呼吸， 从代谢拮抗原理出发，于 1946年发现对结核杆菌有选 择性抑制作用的对氨基水杨 酸para-aminosalicylic acid, 对氨基水杨酸 临床上应用其钠盐。 其作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢 叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍， 蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长 和繁殖。
时，应避免与金属器皿接触
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（2）稳定性
本品受光、重金属、温度、pH等因素影响 变质后，分解出游离肼，毒性增大，变质后 不可药用
O N H NH2
NH2NH2
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N
（3）碱性液中分解
碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解
O
OM
O
NH2
O
H N
N N H H
H N
O
N
异烟酸盐
N
异烟酰胺
N
CH3 19 20 OH
CH3 17 OH OH 5
CH3
14 13 O 11 12 CH3
H3C 4
OH 6
10 NH 7 8 N N N CH3
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
DDRP酶含有两个锌原子 –C5和C6上氧原子与锌原子螯合 萘核π-π键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键结合 导致对RNA合成的抑制
对氨基水杨酸
帕司烟肼
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4.盐酸乙胺丁醇的发现
ethambutol hydrochloride
盐酸乙胺丁醇是运用随机筛选方法得到的，含两个构型相 同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体 的12倍，是左旋体的200-500倍，药用右旋体。 其抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细 菌RNA的合成。 主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引 起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazid、 链霉素合用。
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帕司烟肼
对氨基水杨酸与isoniazid共服时，能减少异烟肼乙酰化， 即对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，增加isoniazid在血浆 中的水平，那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸的这种作 用显得有实用价值。 对氨基水杨酸的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与 葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。 对氨基水杨酸主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些 抗结核药物不耐受时使用。基于此点将对氨基水杨酸与 isoniazid制成复合物，为帕司烟肼（pasiniazid）。
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
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２、来源
由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、 B、C、D、E等物质 碱性，性质不稳定 CH CH CH 14 B分离得到纯品 H COOC 20 19 13 H C 21 OH OH –抗菌作用很弱 12 O 11
26 O
CH3 19 20 21 OH
CH3 17 OH OH 5
CH3
14 13 O 11 12 CH3
H3C 4
OH 6
10 NH 7 8 N N N CH3
9 O 3 2 27 CH3 1 O OH
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小结
掌握 异烟肼结构、名称、理化性质 利福平结构特点、性状、理化性质
CH3 19 20 21 OH CH3 17 OH OH 5 OH 6 CH3 14 13 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3 12 CH3
第二节 抗结核药物 Tuberculostatics
分类-来源
合成抗结核药 –异烟肼 –对氨基水杨酸 –乙胺丁醇 抗结核抗生素
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抗结核抗生素
氨基糖苷类 –链霉素、卡那霉素 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲（卷须）霉素
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一、合成抗结核药物
1.异烟肼isoniazid的发现
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
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（3）酸性分解
醛缩氨基哌嗪 –在强酸中易分解 酸度应在pH4~6.5范围内
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3 12 CH3
H3COOC H3C H3C O 24 25
H3C 4
9 O 3 26 O 2 27 CH3 1 O OH
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构效关系研究
(4)大环的双键被还原后， 活性降低 (5)将大环打开失去抗菌活 H3COOC 性 H3C (6)在C-8上引进不同取代 H3C O 基往往使抗菌活性增加;亚 25 24 胺基、肟、腙等取代基的 引入使抗菌活性显著提高。
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12 CH3
H3C 4
9 O 26 O 2 27 CH3 3 1 O OH
ຫໍສະໝຸດ Baidu
（1）性状
鲜红或暗红色结晶性粉末 两种晶型 –1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高
H3 COOC H3C H3C O 24 25 21 CH3 19 20 OH CH3 CH3 14 13 OH OH 5 OH 6 O 11 10 NH 7 8 N N N CH3 12 CH3