注射丹参多酚酸治疗急性脑梗死的前瞻性临床研究

·论　著·注射丹参多酚酸治疗急性脑梗死的
前瞻性临床研究
苗江永　王力娜　张祥建　张海林　窦荣花　缴秀玲　程丽萍　王文胜
【摘要】　目的　评价注射丹参多酚酸对轻中度急性脑梗死（ACI）的有效性和安全性。

方法　采用前
瞻性临床研究的试验方法。

注射丹参多酚酸0.13g·d-1×14d，加于0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注，
输液速度2ml·min-1。

结果　用药14 d后，头颅MRI/CT所示患者的脑梗死体积与用药前比较显著减小，
差异有统计学意义（P<0.01）。

用药后第7天、14天及90天，NIHSS评分和改良Rankin与用药前比较评
分减少，差异有统计学意义（P<0.01）；Bartel Index与用药前比较显著升高，差异有统计学意义（P<0.01）。

用药后14d，患者血浆总胆固醇及低密度脂蛋白水平与用药前比较明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。

半胱氨酸水平与用药前比较明显下降，差异均有统计学意义（P<0.01）。

安全性分析显示，用药后14 d，患
者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、及碱性磷酸酶（ALP）与用药前相比水平轻
度升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。

其余安全性检查如血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、
心肌酶、心电图、血流动力学检查在用药前后，均无差异性变化。

结论 注射丹参多酚酸对轻、中度ACI
的治疗安全、有效。

同时提示注射丹参多酚酸在改善卒中神经功能缺损总评分、神经功能指标和日常生活
能力，以及调节血脂、半胱氨酸水平等方面，具有一定的优势。

【关键词】　注射丹参多酚酸；急性脑梗死；神经功能；临床试验
中图分类号：R743.32 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2019）04-0199-04
The clinical prospective study of salvianolic acids in treatment of acute cerebral infarction Miao Jiangyong,
Wang Lina, Zhang Xiangjian, Zhang Hailin, Dou Ronghua, Jiao Xiuling, Cheng Liping, Wang Wensheng. Department of Neurology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
Corresponding auther: Zhang Xiangjian, Email: Zhang6xj@
【Abstract】Objective To explore the safty and effectiveness of salvianolic acids in treatment of acute cerebral
infarction（ACI）. Method　A prospective randomized controlled tial was designed. Salvianolic acids was dissolved
in 250ml 0.9% normal saline, and administered intravenously daily for 14 consecutive days. The drip speed was no more
than 2ml/minute. Results The results of brain MRI showed that the infarct volume of salvianolic acids group was
significantly decreased, when compared with control group （P<0.01）. The NIHSS score and modified Rankin score was
significantly decreased at 7d, 14d, and 90d after salvianolic acids treatment, when compared with control group （P<0.01）.
The bartel index was significantly increased at 7d, 14d, and 90d after salvianolic acids treatment, when compared with
control group （P< 0.01）. The level of plasma total cholestrol and LDL-C was significantly decreased at 14d after
salvianolic acids treatment, when compared with control group （P<0.01）. The level of homocysteine was significantly
decreased in salvianolic acids group, when compared with control group （P<0.01）. Compared with control group, the
level of ALT, AST and ALP was increased at 14 d after salvianolic acids treatment, while, there was no clinical difference.
The function of patient's blood, urine, blood coagulation, liver and renal as well as heart functions before and after therapy
in each group was evaluated, and there was no significant difference. Conclusion Salvianolic acids is safe and
effective for the treatment of ACI. Salvianolic acids can significantly improve the neurological deficits and activities of
daily living of the patients, and played an important role in decreasing the level of plasma cholestrol and homocysteine.
【Key words】　Salvianolic acids; Acute cerebral infarction; Neurological function; Clinical trial
基金项目：国家十二五重大新药创制专项（2012ZX09101202）
作者单位：050000 石家庄，河北医科大学第二医院（苗江永、王力娜、张祥建）；河北医科大学（张海林）；沧州中西医
结合医院（窦荣花）；泊头市中医院（缴秀玲）；邯郸市第一医院（程丽萍）；邢台市人民医院（王文胜）
通信作者：张祥建，Email:Zhang6xj@
急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）后病理损伤机制，涉及到包括兴奋性氨基酸、钙超载、自由基损伤、氧化应激、炎症反应等在内的多种病理机制［1-3］。

同时，这些病理损伤过程相互作用、相互交织形成瀑布式病理性级联反应，最终引起神经细胞凋亡或坏死，导致病情加重。

寻找针对继发性脑损伤的预防和治疗的药物，是ACI研究领域亟待解决的问题之一［1,4-5］。

注射丹参多酚酸（天津天士力之骄药业有限公司，Z20110011），由多种能够协同增效的酚酸类化合物组成，具有抗氧化应激、改善微循环和细胞能量代谢等多种药理作用［4］，可全面保护脑神经，明显提升ACI患者的生存质量。

基础研究证明注射丹参多酚酸具有减小大鼠脑缺梗死面积，改善行为障碍，减轻水肿等作用［4-5］。

临床研究，轻中度脑梗死恢复期患者应用注射丹参多酚酸安全有效。

然而，关于注射丹参多酚酸对轻中度ACI的有效性和安全性尚不明确，因此，有待于进一步的数据挖掘分析。

资料与方法
1.临床病例
本试验采用前瞻性临床研究。

2014年10月，至2016年12月。

住院14d时，在病房观察和评分；3个月时门诊随诊或电询（电话随访）的方式，任何原因致受试者不能按照方案要求完整进行研究均归入脱落组。

共入组病例382例，其中男性210例，女性172例，平均年龄（63±10.39）岁。

纳入标准：①发病48h内的动脉粥样硬化性脑梗死患者，症状开始的时间定义：最后看起来正常的时间；②年龄18岁以上，80岁以下，性别不限；
③临床神经功能缺损程度NIHSS评分在4~18分之间者；④首次发病者；或曾有发病史，未留有肢体瘫痪等后遗症，且不影响本次NIHSS评分，卒中发病前mRS评分≤2分；⑤头颅CT或MRI证实为ACI；⑥患者与家属知晓并签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会讨论通过。

排除标准：①对研究中使用的药物成分过敏者；
②入组研究前30d内，接受过其它研究性药物治疗者；③头颅CT或MRI证实颅内出血患者；TIA患者或入选后至随机化前卒中症状很快恢复者；脑栓塞；
④合并其他颅内病变如动脉瘤、血管畸形、脑囊虫病、脑内血吸虫病、脑炎、脑膜炎、脑积水、脑创伤后遗症者；⑤此次发病有消化性溃疡、胃肠道出血者；
⑥合并有心、肝、肾、造血系统、血液疾病患者、内分泌系统等严重（影响药物疗效及安全性评价）原发性疾病及骨关节病，凝血功能障碍；⑦妊娠期及哺乳期妇女；⑧严重痴呆、精神病患者；⑨有恶性肿瘤或颅内肿瘤者；⑩3个月内手术者，或有创伤史者；11发病前mRS>2分；12发病至随机化前使用过溶栓药物。

2. 治疗方法
注射丹参多酚酸静脉滴注，0.13g·d-1×14d，临用前，先以适量0.9%氯化钠注射液溶解，再用0.9%氯化钠注射液250ml稀释。

用药期间需严格控制滴速，不高于2ml·min-1。

其他治疗包括但不限于仅采用阿司匹林抗血小板、华法林抗凝、纤溶酶降纤、奥拉西坦脑保护、阿托伐他汀降脂，对症处理（降血压、调血糖、降颅压、抗感染等药物）等，但不能应用其他治疗脑梗死的中药制剂。

如治疗7d后病情控制呈持续发展，必须加用其他治疗方法者，应及时变更治疗方法，同时应保存该病例，作为无效或加重病例，而不能随意剔除。

3. 观测指标及时点
①疗效性指标：头颅CT/MRI、NIHSS评分、改良Rankin量表、Bartel Index。

②安全性评价指标，包括血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心肌酶、心电图、血流动力学检查。

疗效性指标和一般体检项目用药期间诊察；可能出现的不良反应症状用药后随时观察；实验室指标基线点、试验终点诊查。

4. 不良事件观察
不良事件与药物关系分为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五个等级。

5. 质量控制
对于测量仪器，病例报道数，临床观察数据记录，量表中各项含义、观察值单位等，均进行质量控制。

在试验中期增加培训，以维护一致性。

6. 统计学分析
计量资料采用配对t检验、秩和检验、配对秩和检验、中位数检验等方法，相关分析计算Pearson相关系数；计数资料采用χ2检验分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

统计学分析由石家庄曼哈维生物科技有限公司统计。

结　果
1. 疗效分析
治疗前后ACI面积比较（图1）
图1　患者入组时及注射丹参多酚酸治疗后14d，
头颅MRI/CT 所示脑梗死面积（a P <0.01）入组时患者的最大层面梗死面积为245.22±27.60mm 2，用药14d 后，患者的梗死面积为
145.67±69.60mm 2，
与入组时相比梗死面积显著减少，差异有统计学意义（P <0.01）。

治疗前后神经功能评分（表）
表　患者入组时及注射丹参多酚酸治疗后
7d、14d、90d 神经功能评分
入组时
用药7d 用药14d 用药90d NIHSS 评分7.96±3.42 5.77±2.40 2.82±2.49 1.41±1.14Rankin 评分 1.90±0.60
1.66±0.58
1.23±0.69
0.81±0.77
BI 指数
59.9±23.9766.38±19.2782.54±19.5291.1±15.65
用药后第7天、14天及90天，与用药前比较NIHSS 评分和改良Rankin 评分减少，差异有统计学意义（P <0.01）；Bartel Index 显著升高，与用药前比较，差异有统计学意义（P <0.01）。

治疗前后血脂与半胱氨酸水平比较（图2）
m m o l /L
半胱氨酸（μm o l /L ）
图2　患者入组时及注射丹参多酚酸14d，总胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及半胱氨
酸含量（a
P <0.01）
治疗前和治疗后第14天，患者血浆总胆固醇及低密度脂蛋白水平与用药前比较明显下降，差异有统计学意义（P <0.01）（图2A）。

三酰甘油及高密度脂蛋白水平与用药前比较，差异无统计学意义。

患者半胱氨酸水平与用药前比较明显下降，差异均有统计学意义（P <0.01）。

注射丹参多酚酸的安全性分析（图3）
图3　患者入组时及注射丹参多酚酸14d
肝功能相关指标测定（a P <0.01）
肝功能检测结果显示，用药后14d，患者ALT、AST 及ALP 水平与用药前相比升高，差异均有统计学意义（P <0.01）（图3），但升高不足2倍，不具有临床意义。

其余安全性检查如血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心肌酶、心电图、血流动力学检查在用药前后，均无差异性变化。

讨　论
ACI 是我国居民死亡的首要原因和造成成人
残疾的第一原因，其中以ACI 最为常见［6-7］。

继发性脑损伤是导致脑梗死后病情加重的主要原因，主要包括细胞炎症损伤、氧化应激损伤、钙超载、细胞毒性损伤、及自由基损伤等，造成复杂的病理级联反应。

注射丹参多酚酸是根据组分中药概念设计生产的，将使用串联柱层析技术分离提纯的丹参水
溶性有效成分丹参多酚酸冻干技术而成的粉针剂［8］。

其组成为比例含量基本可控的多种酚酸类化合物，协同增效，具有减少炎症反应、抗氧化应激、改善微
循环、改善细胞能量代谢等多种药理作用［9, 11］
，可全面保护脑神经，明显提升脑梗死患者的生存质量。

基础研究证明注射丹参多酚酸具有显著减小大鼠脑缺血后梗死面积，改善行为障碍，减轻水肿等
作用，适用于脑梗死中经络之瘀血阻络证等［4-5,12-13］。

Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床研究显示，注射丹酚酸对于轻中度脑梗死瘀血阻络证恢复期患者相对于对照药具有一定的临床优势；治疗后一般体格检查、便常规未出现异常，心肌酶和心电图检查未见异常，初步显示安全有效，可以扩大适用人群进行疗效和安全性的验证。

本试验结果表明，注射丹酚酸治疗14d，能够减小患者ACI 面积、降低NIHSS 评分和改良Rankin 评分、改善Bartel Index。

同时能够调节血脂、降低同型半胱氨酸水平。

试验中，无严重不良反应发生，提示该药的安全性较好，但考虑到用药后肝功能提
示转氨酶轻度异常（ALT：入组前18例异常，用药14d后20例出现异常；AST：入组前44例异常，用药14d后43例异常；ALP：入组前15例异常，用药14d 后11例异常），在今后临床应用中应加强观察，作好安全性工作。

推荐临床应用剂量为0.13g·d-1×14d。

参　考　文　献
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（收稿日期：2018-08-01）
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