药物化学17-新药研究概论_PPT幻灯片

计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
• 药物分子设计
Molecular Drug Design
• 概念及内容
• 先导化合物 Lead Compound
先导化合物 Lead compound
Erythropoietin Olanzapine
Erythropoietin Esomeprazole
Sertraline Celecoxib Gabapentin
新药研发特点
• 投资高 • 周期长 • 风险高 • 利润高 • 竞争激烈
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 分子生物学 • 分子药理学 • 生物信息学 • 药物化学 • 计算机科学
• 药物分析化学 • 药理学 • 毒理学 • 药剂学 • 制药工艺学
临床实验
发现
临床前 研究
I期
II 期
平均约15年
III 期
政
府 审
IV 期
批
Atorvastatin Simvastatin
Lansoprazole
先导物发现
先导物优化
互补性
反相似性
相似性
包容性 不相似性
多样性
Lead discovery
• 分子的多样性
• 天然生物活性物质 • 组合化学 • 组合生物合成和组合生物催化 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 虚拟筛选
• 分子的互补性
• 基于生物大分子结构和作用机理的药物分 子设计
• 反义寡核苷酸
• 概念及内容
• 先导化合物 Lead Compound
New Drugs
• 新药系指我国未生产过的药品。按 审批管理的要求，新药分为中药、 化学药品和生物药品（新药审批办 法）
• 新化学实体 NCE
new chemical entities
• 首次成为药品的新化学结构
新药研发是一项系统工程，涉 及多个学科
药物分子设计的策略基础
• 分子的多样性、互补性和相似性构成了设 计方法的策略基础
• 分子的多样性（diversity）是先导物发现的 物质基础
• 分子的互补性（complementarity）是分子识 别和受体-配体结合的基础和推动力
• 分子的相似性（similarity）在不同的层次上 有不同的含义
• 紫杉醇
红豆杉 Taxus
紫杉醇 Taxol
紫杉特尔 Taxotere
H N O
H ON
O
OH O
O
OH O
O
AcO
O
OH
O AcO HO OCOC6H5
HO
O
OH
O AcO HO OCOC6H5
天然生物活性物质作为先导物
• 局麻药
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
新药研究概论
• 引言 Introduction
• 先导化合物的产生 Lead discovery
• 先导化合物的优化 Lead optimization
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 新药
• 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
• 药物分子设计 Molecular Drug Design
Molecular drug design
• 创制新药的四要素
• 生物靶标的选择 • 检测模型的确定 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化
Molecular drug design
• 药物分子设计由多学科相互穿插， 交替进行
基因组 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机药物化学
• 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
• 药物分子设计
Molecular Drug Design
• 概念及内容
• 先导化合物 Lead Compound
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度
O O
O O
O
生物利用度较低 复发率高
O O
O
O
OCH3
天然生物活性物质作为先导物
• 喜树碱
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
N
O
N
O
水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
Hydroxycamptothecin
N(CH3)2
OH
HO
O
拓扑替康 Topotecan
N
O
N
O
天然生物活性物质作为先导物
• 简称先导物（Lead），是指新发现 的对某种靶标和模型呈现明确药理 活性的化合物。
• 应与 hit 相区别
Lead compounds
• A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
Lead discovery and optimization
• 分子的相似性
• 基于内源性配体分子的药物设计 • 过渡态类似物 • 肽模拟物 • 生物电子等排置换 • 类似物变换 • 药物合成的中间体 • 基于代谢转化
天然生物活性物质作为先导物
• 天然生物活性物质来源广泛
• 植物 • 动物 • 微生物 • 海洋生物 • 矿物
药物与靶点相互作用
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药剂相 药代动力相 药效相
效应
Molecular drug design
• 药物的基本属性（安全性、有效性、 稳定性、可控性），在一定意义上， 由药物的化学结构所决定
• 药物分子设计是实现新药创制的主 要途径和手段
• 通过科学的构思和理论的规划，构建 具有预期药理活性的新化学实体的分 子操作。
天然生物活性物质作为先导物
• 天然生物活性物质的特点
• 新颖的结构类型（分子多样性） • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂，作用强度不同
天然生物活性物质作为先导物
• 青蒿素
黄花蒿 Artemisia annula
青蒿素 Artemisinin
蒿甲醚 Artemether