天然药物的研究与开发
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生大黄生粉大黄粉 正己烷回流提取 3 次，每次 5000ml
正己烷提取物(9g) 残渣 氯仿回流提取 3 次，每次 5000ml
氯仿提取物(12g)
残渣(68g)
残渣 用温水回流提取 3 次，每次 5000ml
水提取物(70g)
残渣
2.检测各粗分部位活性
研发的结合
三、天然药物研究与开发的程序及模式
古方、验方
从古方、验方中 开发新药
中药新药 开发途径
中药有效部位
用现代药效学 研究有效部位
中药新药二次开发
对有潜力的不成熟的 成果进行二次开发
天然产物活性成分
以活性成分为先导 化合物开发新药
中药新药研发流程
First
选定研究对象 进行活性测试
• 根据医学典籍记载、民间经验、临床观察或文献调查来选定研究对 象
Second 进行药效试验、毒性试验和药代动力学试验
• 毒性试验包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验,即致 畸、致癌、致突变、依赖性等试验
Third
进行原料保障供应研究
• 包括资源调查、栽培研究、组织培养和人工合成
Forth
进行制剂工业化研究
• 处方及工艺研究、临床及生产用药品质量研究、原料及制剂稳定性
1
2015年中药出口情况：
中药总出口 37.70亿美元
药材提取物 21.63亿美元
中药饮片 中成药
10.58亿美元 2.61亿美元 14.55%
保键品
2.89亿美元
中药研究的转变
研究有效成分
探讨药效为主
单一指标评价药效
以整体动物实验进 行中药药理实验
整体、组织、细胞 反应
研究有效部位、有效部位群
探讨作用机制、方剂组成、 配伍规律等
第四章 天然药物的研究与开发
周应军 中南大学湘雅药学院
1 概述
目录
contents
2 有效成分的研究与开发
3 有效部位的研究与开发
4 复方的研究与开发
第一节 概述
➢ 天然产物是药物发现（drug discovery）的重要源泉。
早期的药物大多数都来自天然产物，如阿司匹林 （aspirin）、吗啡（morphine）、毛果芸香碱 （pilocarpine）、奎宁（quinine）、青霉素（penicillin）、 利血平（reserpine）等。
1. 确定合
理的活性 评价体系
2. 根据药 材中化学 成分的性 质将其粗 分成几个 部分
3. 采用现 代色谱分
离方法对
活性部位 进行分离
4. 对具有 潜在开发 价值的化 合物进行 体内代谢 研究
5. 对化合 物进行结
构修饰和
构效关系 的研究
天然药物及中药中单体活性成分研究实例
1.对大黄成分进行粗分
研究和生物利用度或溶出度试验
Last
申报临床研究
经过Ⅰ期（起始期）和Ⅱ期（对照治疗试验期）的临床试验，申请新 药证书及生产批文号，然后进行试生产及Ⅲ期（安全性考察期）临床 试验，最后进行正式生产
天然药物药理活性的筛选
天然药物除了具有原来的药理活性外，很有可能存在其 他生物功能，故应对天然药物进行多种药理活性筛选， 充分发掘其新功能。
多指标共同评价药效
以整体动物实验为主并辅以 现代方法
辅以先进分子生物学技术
二、天然药物研究面临的问题
高昂的新药研发 和临床研究费用
大型制药公司大幅减少了 在天然药物方面的投入
1.从天然产物中发现新药的优先性降低
组合化学（合成大量化合物）和人类基因组计划（提供新颖的分 子靶标）结合，通过基于新颖靶标的高通量筛选（HTS）技术， 对组合化学化合物库进行筛选，从而产生大量新颖的先导化合物， 其速度较传统的药物发现方式更为迅捷 。
测
水溶液 蒸干
水溶物(5.2g)
正丁醇 回收溶剂
提取物(17.5g) 乙醇
分 离 部
位
乙醇可溶物(13.3g)
乙醇不溶物(3.5g)
活
70%丙酮重结晶
性
番泻苷 A(2.4g)
4.各分离部位的活性
David J. Newman等分析了1981～2014年所有的上市药物 发现其中有1/4的药物直接或间接来源于天然产物；而在 合成药物中，也有相当一部分借鉴了天然产物的骨架结 构或药效团。
天然药物的研究开发现状
11
以天然药物化学为基础的药物研究面临的问题
天然药物研究与开发的程序及模式
一、天然药物的研究开发现状
二、天然活性化合物的化学合成与结构修饰
三、天然药物中生物活性成分研究需要注意的几 个问题
一、天然药物单体活性成分的研究与开发
早期传统的天然药物研究模式一般是： 药材—提取—分离—纯化—天然产物—药理实验—活性化合物 其缺点：盲目性大、花费多、工作量大、筛选中标率低，易漏化合物。 在根据医学典籍记载、民间用药经验、临床观察或文献调查选定准备研 发的中药或复方后，从创新药物研发的角度出发，应采用活性追踪方法 从以下几个方面着手研究。
活性测试显示:正已烷、氯仿和丙酮提取物无泻下作用,乙醇提 取物泻下作用弱,水提取物泻下作用最强，200 mg/kg时对10只 大白鼠全都具有泻下作用，故其主要活性部位为水提取物。
3.分离啦活啦啦性部位的成分
水提取物(70 g) 加水 1000ml，研磨均匀，通过强酸性阳离子树脂
离子成分
流出液
正丁醇
检
药材总提物，提取分离的部位， 对象 或分离纯化的单体化合物
活
性
进行尽可能多的活性测试
筛
是 甚至全面的高通量筛选
选
样品是
否充足
否
预测加验证，即先综合文献报道，信息学 分析，知识经验推测等预测可能性较大的
生物活性，再进行相应的药理实验验证
第二节 有效成分的研究与开发
一、天然药物单体活性成分的研究与开发
目前，我国天然药物在国际上主要有三大市场： ➢ 一是以华裔为中心的中药传统市场 ➢ 二是日本、韩国传统汉方药市场 ➢ 三是西方草药市场
中药的国际竞争力严重不足
临床试验 中药出口情况
临床试验：我国仅有10个左右中药制剂申报美国FDA 临床试验，其中7个正在进行Ⅱ期临床，复方丹参滴 丸在2016年底完成了三期临床试验。
2.单靶点筛选模式不能充分反映天然药物作用的特殊性和复杂性
（六）加快建立新 的天然药物筛选模
型
（五）以天然药 物化学为传统医 药和现代医学的
桥梁
（一）高通量筛选 技术的应用
面对问 题应做 的改进
（四）重视复方 的研究与开发
（二）加快分离纯化 与结构阐明的步伐， 保障活性化合物的供
给
（三）加强天然产 物化学和现代药物
正己烷提取物(9g) 残渣 氯仿回流提取 3 次，每次 5000ml
氯仿提取物(12g)
残渣(68g)
残渣 用温水回流提取 3 次，每次 5000ml
水提取物(70g)
残渣
2.检测各粗分部位活性
研发的结合
三、天然药物研究与开发的程序及模式
古方、验方
从古方、验方中 开发新药
中药新药 开发途径
中药有效部位
用现代药效学 研究有效部位
中药新药二次开发
对有潜力的不成熟的 成果进行二次开发
天然产物活性成分
以活性成分为先导 化合物开发新药
中药新药研发流程
First
选定研究对象 进行活性测试
• 根据医学典籍记载、民间经验、临床观察或文献调查来选定研究对 象
Second 进行药效试验、毒性试验和药代动力学试验
• 毒性试验包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验,即致 畸、致癌、致突变、依赖性等试验
Third
进行原料保障供应研究
• 包括资源调查、栽培研究、组织培养和人工合成
Forth
进行制剂工业化研究
• 处方及工艺研究、临床及生产用药品质量研究、原料及制剂稳定性
1
2015年中药出口情况：
中药总出口 37.70亿美元
药材提取物 21.63亿美元
中药饮片 中成药
10.58亿美元 2.61亿美元 14.55%
保键品
2.89亿美元
中药研究的转变
研究有效成分
探讨药效为主
单一指标评价药效
以整体动物实验进 行中药药理实验
整体、组织、细胞 反应
研究有效部位、有效部位群
探讨作用机制、方剂组成、 配伍规律等
第四章 天然药物的研究与开发
周应军 中南大学湘雅药学院
1 概述
目录
contents
2 有效成分的研究与开发
3 有效部位的研究与开发
4 复方的研究与开发
第一节 概述
➢ 天然产物是药物发现（drug discovery）的重要源泉。
早期的药物大多数都来自天然产物，如阿司匹林 （aspirin）、吗啡（morphine）、毛果芸香碱 （pilocarpine）、奎宁（quinine）、青霉素（penicillin）、 利血平（reserpine）等。
1. 确定合
理的活性 评价体系
2. 根据药 材中化学 成分的性 质将其粗 分成几个 部分
3. 采用现 代色谱分
离方法对
活性部位 进行分离
4. 对具有 潜在开发 价值的化 合物进行 体内代谢 研究
5. 对化合 物进行结
构修饰和
构效关系 的研究
天然药物及中药中单体活性成分研究实例
1.对大黄成分进行粗分
研究和生物利用度或溶出度试验
Last
申报临床研究
经过Ⅰ期（起始期）和Ⅱ期（对照治疗试验期）的临床试验，申请新 药证书及生产批文号，然后进行试生产及Ⅲ期（安全性考察期）临床 试验，最后进行正式生产
天然药物药理活性的筛选
天然药物除了具有原来的药理活性外，很有可能存在其 他生物功能，故应对天然药物进行多种药理活性筛选， 充分发掘其新功能。
多指标共同评价药效
以整体动物实验为主并辅以 现代方法
辅以先进分子生物学技术
二、天然药物研究面临的问题
高昂的新药研发 和临床研究费用
大型制药公司大幅减少了 在天然药物方面的投入
1.从天然产物中发现新药的优先性降低
组合化学（合成大量化合物）和人类基因组计划（提供新颖的分 子靶标）结合，通过基于新颖靶标的高通量筛选（HTS）技术， 对组合化学化合物库进行筛选，从而产生大量新颖的先导化合物， 其速度较传统的药物发现方式更为迅捷 。
测
水溶液 蒸干
水溶物(5.2g)
正丁醇 回收溶剂
提取物(17.5g) 乙醇
分 离 部
位
乙醇可溶物(13.3g)
乙醇不溶物(3.5g)
活
70%丙酮重结晶
性
番泻苷 A(2.4g)
4.各分离部位的活性
David J. Newman等分析了1981～2014年所有的上市药物 发现其中有1/4的药物直接或间接来源于天然产物；而在 合成药物中，也有相当一部分借鉴了天然产物的骨架结 构或药效团。
天然药物的研究开发现状
11
以天然药物化学为基础的药物研究面临的问题
天然药物研究与开发的程序及模式
一、天然药物的研究开发现状
二、天然活性化合物的化学合成与结构修饰
三、天然药物中生物活性成分研究需要注意的几 个问题
一、天然药物单体活性成分的研究与开发
早期传统的天然药物研究模式一般是： 药材—提取—分离—纯化—天然产物—药理实验—活性化合物 其缺点：盲目性大、花费多、工作量大、筛选中标率低，易漏化合物。 在根据医学典籍记载、民间用药经验、临床观察或文献调查选定准备研 发的中药或复方后，从创新药物研发的角度出发，应采用活性追踪方法 从以下几个方面着手研究。
活性测试显示:正已烷、氯仿和丙酮提取物无泻下作用,乙醇提 取物泻下作用弱,水提取物泻下作用最强，200 mg/kg时对10只 大白鼠全都具有泻下作用，故其主要活性部位为水提取物。
3.分离啦活啦啦性部位的成分
水提取物(70 g) 加水 1000ml，研磨均匀，通过强酸性阳离子树脂
离子成分
流出液
正丁醇
检
药材总提物，提取分离的部位， 对象 或分离纯化的单体化合物
活
性
进行尽可能多的活性测试
筛
是 甚至全面的高通量筛选
选
样品是
否充足
否
预测加验证，即先综合文献报道，信息学 分析，知识经验推测等预测可能性较大的
生物活性，再进行相应的药理实验验证
第二节 有效成分的研究与开发
一、天然药物单体活性成分的研究与开发
目前，我国天然药物在国际上主要有三大市场： ➢ 一是以华裔为中心的中药传统市场 ➢ 二是日本、韩国传统汉方药市场 ➢ 三是西方草药市场
中药的国际竞争力严重不足
临床试验 中药出口情况
临床试验：我国仅有10个左右中药制剂申报美国FDA 临床试验，其中7个正在进行Ⅱ期临床，复方丹参滴 丸在2016年底完成了三期临床试验。
2.单靶点筛选模式不能充分反映天然药物作用的特殊性和复杂性
（六）加快建立新 的天然药物筛选模
型
（五）以天然药 物化学为传统医 药和现代医学的
桥梁
（一）高通量筛选 技术的应用
面对问 题应做 的改进
（四）重视复方 的研究与开发
（二）加快分离纯化 与结构阐明的步伐， 保障活性化合物的供
给
（三）加强天然产 物化学和现代药物