低分子肝素口服制剂的国内外研究进展
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中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27 卷第 2 期
Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2
·105·
以凝胶包裹的阿拉伯胶/亭扎肝素，其包裹物 的微粒大部分粒径在 5~20 nm 间，亭扎肝素在微 粒体中分布均匀，微粒的分散性、流动性好，包 封率>90%，且微粒在配制和储存过程中仍具有抗 Xa 活性。体外实验证明，其中凝胶 B 口服生物利 用度为 (4.2 ± 2.9)%。由此可见，亭扎肝素纳米粒 在体外能提高低分子肝素的口服生物利用度。 壳聚糖可提高消化道黏膜对某些亲水分子的 通透性
·综
述·
低分子肝素口服制剂的国内外研究进展
诸敏，李立安，王根宝(杭州师范大学附属医院药剂科，杭州
摘要：目的
310015)
综述低分子肝素口服给药的国内外研究进展。方法
对近十年来国内外发表的具有代表性的相关文章进行
分析、整理和归纳。结果
低分子肝素被制成胶囊、脂质体、微乳等制剂后，口服吸收增加，抗凝抗栓作用增强，作用 低分子肝素口服制剂有望成为高效安全的抗血栓新制剂。 文章编号：1007-7693(2010)02-0105-04
[16-17]
。分子水平的研究认为壳聚糖及其衍生
物的作用机制是以其分子上携带的正电荷连接到 细胞膜上，使得细胞间紧密结合蛋白的结构发生 改变，从而导致跨膜通道的开放，而且此作用是 可逆性的。 瑞典作者 Andersson 等
[12]
制备了适当比例混
。
合的、纳米颗粒大小的肝素/壳聚糖聚合物的微乳 液，通过动态光散射，浊度，弥散核磁共振和电 导率等方法，研究微乳是否具有生物活性成分。 结果表明，微乳液存在高达 15%左右的活性水， 水滴内含有肝素/壳聚糖纳米颗粒，此肝素/壳聚糖 复合物可成为有效的口服制剂。 Hoffart 等
基金项目 ：浙江省科技厅项目 (2008C30027) 作者简介 ：诸敏，女，硕士，副主任药师 Tel: (0571)88303661
[6] [7] [5] [4] [2] [1] [8] 1
由于低分子肝素不能口服吸收，只能胃肠外 给药，给患者带来不便，门诊患者通常以口服华 法林代替。然而华法林具有不良反应发生较迟、 药物相互作用发生率较高的特点，因此低分子肝 素口服制剂可避免重复注射给药引起感染的可能 性，更符合患者用药需求，开发一种口服低分子 肝素制剂将有很大的市场需求。 1 提高低分子肝素口服制剂吸收的方法 考虑到低分子肝素受胃液破坏影响吸收的因 素 ， 研究者常常用各种材料和多种方法将低分子 肝素包裹起来制成各种制剂，如胶囊剂、微乳和 脂质体等 [9] ，这些方法不仅促成了胃肠吸收的增 加，亦可抵御消化道酶对肝素的破坏作用。 1.1 采用正离子材料 低分子肝素由于吸收受到限制，通常以胃肠 道外形式给药。其中最大的障碍是因为低分子肝 素带有强负电荷 [10]，要提高其口服吸收，必须克 服这一障碍。而通过微粒包裹技术来综合负电荷 可以提高药物的口服吸收。
中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27 卷第 2 期
。
降低极性和提高亲脂性 药物是否能透过胃肠道黏膜吸收，与它本身
的极性有密切的关系。一般来说,亲脂性物质容易 透胃肠道黏膜吸收，而极性大的药物，很难口服 吸收。 徐银祥等[15]采用了 3 种制剂技术(R1 采用聚乙 二醇 6 000 制备成微囊、R2 采用-CD 包合、R3
·10Байду номын сангаас·
Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2
包封率为 23.6%，载药量 750 u·mL1。 将低分子 肝 素微乳和 纳 米脂质体 分 别给大 鼠灌胃，结果，纳米脂质体与微乳均能促进药物 在大鼠胃肠道中吸收，两者相比，微乳抗凝效果 更佳。 已知微乳粒径小于 100 nm 时，可以黏附于肠 壁上，增加药物与肠壁的接触面积和接触时间， 有利于药物吸收，同时它还是动力学与热力学的 稳定体系，且制备简便易行。 目前，国内外对低分子肝素的研究十分热门， 有关专家一直在寻找一种理想的低分子肝素口服 制剂，以满足患者的需求。为了使低分子肝素免 遭胃液的破坏，研究者们采用各种材料和技术将 低分子肝素包裹起来；同时为了增加其吸收，又 通过减小微粒粒径，增加药物的脂溶性，中和低 分子肝素的强负电荷和增加细胞膜的通透性等方 法，将其制成胶囊、脂质体、微乳等制剂。而未 来大分子药物载体的研究，还应包含更加系统的 方法，如最新进展的基因组学/蛋白质组学和纳米 技术。 2 低分子肝素的在体研究 Jiao 等
低分子肝素(low molecular weight heparins， LMWH) 是 20 世纪 80 年代在研究未分级肝素 (unfrationated heparin, UFH)分子构效时发现的， 为 一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。欧洲药典 和英国药典规定： LMWH 为重均分子量小于 8 000 的硫酸化葡糖氨聚糖的盐。其抗 FⅩa 活性不得低 于 70 IU·mg ， 抗 FⅩa 活性与抗 FⅡa 之比不得小 于 1.5。 低分子肝素的临床应用十分广泛，且经济、安 全、有效。低分子肝素在临床上主要用于预防和 治疗血栓栓塞性疾病，如进展性脑梗死 ，除此之 外，它还能减少尿蛋白的漏出、保护肾功能 ；低 分子肝素的抗肝纤维化作用可显著改善肝功能[3]； 低分子肝素的抗炎作用也越来越为人们重视 ； 低 分子肝素钙雾化吸入还能治疗咳嗽变异型哮喘 ； 低分子肝素对肝癌血管形成和转移有良好的抑制 作用 ，对肝癌细胞增殖抑制作用明显 。由此可 见，低分子肝素的临床应用正朝着更深、更广的 方向发展。
[13]
另一 组实验为低 分子肝素口 服胶囊 [18] 的研 究。其处方组成为低分子肝素、牛胆盐和油酸， 后两者为吸收促进剂。实验结果表明，LMWH 胶 囊可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细 胞聚集指数显著降低。而对红细胞压积、血浆黏 度、血纤维蛋白原含量、血沉均无显著影响。即 LMWH 胶囊口服抗凝无效，但具有抗血栓、降低 血黏度和促流变的作用，预示这类口服制剂在防 治心脑血管疾病上将有所作为。 1.3 体
时间延长，安全性提高。结论 中图分类号：R9-39
关键词：低分子肝素；制剂；口服 文献标志码：A
Recent Progress in Research of Oral Low Molecular Weight Heparin ZHU Min, LI Lian, WANG Genbao(Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,
[14]
不同的渗透途径 山东大学研制的低分子肝素纳米脂质 (混悬液含 LMWH 3%)，包封率为 36.1%±
2.57%，平均粒径为 89.6 nm。将纳米脂质体给大 鼠灌胃，结果 LMWH 与纳米脂质体相混和或包入 纳米脂质体中，均能促进其在大鼠胃肠道中的吸 收，但 LMWH 包入纳米脂质体后在大鼠胃肠道的 吸收更好。 脂质体由于其类脂双分子结构在胃肠道可与 胃肠粘膜细胞作用发生融合、胞饮和吞噬作用， 使药物进入胃肠道黏膜进而被吸收；而纳米脂质 体由于其较小的粒径，口服后除上述作用外还可 被胃肠道中的派伊尔氏淋巴结集 Peyer′ s patches 等组织所摄取，且随其粒径的减小而摄取增加。 另外由于其极小的粒径而具有的黏附性，使其易 于黏附于肠壁上，增加了药物与肠壁的接触面积 和接触时间，有利于药物吸收[20-21]。 中国药科大学制备的低分子肝素微乳制剂 [22] 平均粒径 52.8 nm，低分子肝素纳米脂质体的制备 方法同山东大学， 制得的脂质体平均粒径 84.1 nm，
[11]
加入促胃肠道黏膜吸收剂 N-[10-(2-羟基苯甲酰基) 氨基] 癸酸钠 SNAD)，这 3 种方法都是为了降低 LMWH-Ca 的极性， 提高口服 LMWH-Ca 吸收的。 结果，R1 药物有一定程度的吸收，R2 药物几乎没 有吸收，可能是处方 R1、R2 的极性大，药物很难 口服吸收。 R3 中的 LMWH-Ca 口服有了比较好的 吸收，原因可能是 SNAD 为亲脂性物质，它用非 极性的长链癸酸结构将 LMWH-Ca 包裹起来，降 低其极性而有助于药物通过胃肠道屏障；也可能 LMWH-Ca 与 SNAD 在胃肠道成为一有机整体， SNAD 头 部 癸 酸 先 透 过 胃 肠 道 ， 然 后 拖 拽 着 LMWH-Ca 一起通过胃肠道黏膜。 SNAD 所具有 的促胃肠道黏膜吸收作用，为 LMWH-Ca 口服制 剂的进一步研究奠定了基础
[23]
丙烯酸酯双乳剂法 [25]制备的低分子肝素纳米制剂 给兔口服，血药浓度通过抗 Xa 活性测定。兔口服 两种剂量(200 and 600 anti-Xa U·kg1)纳米材料包 裹的低分子肝素后， 显示在 4~10 h 或 12 h 有吸收， 且作用延长 3~4 h，两种给药剂量的平均生物利用 度分别为 51%和 59%，纳米材料包裹的低分子肝 素口服抗凝作用可延长至 8 h。 低分子肝素是由静脉注射和皮下给药的抗血 栓药物。尽管低分子肝素血浆药物浓度水平很低， 仍然能观察到大鼠口服低分子肝素后具有抗血栓 活性，且低分子肝素的低单一剂量比普通肝素有 效，这可能与低分子肝素的体内分布有关。 为了研究不同剂量药物的分布情况，加拿大 作者 Hiebert[26]以 0.025~15 mg·kg1 的亭扎肝素给 大鼠灌胃，从肠组织和冲洗液、粪便、尿液和非 肠道组织中提取肝素，以琼脂糖凝胶电泳与甲苯 胺蓝染色的方法分析，通过 APTT、抗 Xa 活性和 显色法估算亭扎肝素的血浆浓度。结果显示，药 物在肝、肺、内皮细胞样本和 24 h 尿液中均被检 测到， 但在粪便中未被发现； 肝素抗 Xa 活性在 2 h 达到高峰的现象值得关注，而 APTT 的上升相对 显得不是非常重要；没有观察到出血现象。实验 表明，亭扎肝素口服给药组织分布广泛。 3 讨论 加入吸收促进剂是近十年来研究的热门方向 之一，如将 LMWH 和脱氧胆酸化学结合来促进口 服吸收 [27]等，德克萨斯大学健康研究中心则将癸 酸钠、丙三醇作为吸收促进剂使口服低分子肝素 达到治疗水平 [28-29]，它们克服了表面活性剂虽能 促进吸收但使胃肠道黏膜受损的缺点，是口服制 剂发展的方向。 脂质体特殊的类脂双分子结构，不仅可使低 分子肝素通过胃肠道黏膜吸收，还可黏附于肠壁， 延长药物作用时间；而微乳的包封率虽不及脂质 体，但其粒径明显小于脂质体，导致微乳的吸收 好于脂质体，即微粒粒径的大小是影响药物吸收 的主要因素；脂质体和微乳虽然能增加吸收、延 长药物作用时间，但包封率和生物利用度仍较低， 制备工艺有待于改进。 肝素的强负电荷是影响吸收的最大障碍，微 粒包裹技术可以中和负电荷，提高低分子肝素的 口服吸收，其中以生物不可降解的丙烯酸聚酯聚 合物包裹的低分子肝素为佳，不仅生物利用度提
Hangzhou 310015, China) ABSTRACT: OBJECTIVE Summary of oral low molecular weight heparin and external research. METHODS To analyse, arrange and conclude the relevant articles for the last ten years. RESULTS After being made of capsules, liposomes, microemulsions, etc., low molecular weight heparin increase in oral absorption, enhance the role of anticoagulant antithrombotic and extend the application time. CONCLUTION Oral low molecular weight heparin is expected to become a new effective drug in anti-thrombosis. KEY WORDS: low molecular weight heparin; preparation; oral administration
[19]
通过超声波探针乳化作用形成
W/O/W 结构，通过蒸发溶剂得到两种生物可降解 的聚己内酯 PCL 和聚乳酸羟乙酸 (50/50) 共聚物 PLGA，以及 2 种生物不可降解的带正电的聚合物 ( 聚丙烯酸酯左旋 /右旋 )。这些聚合物包裹的低分 子 肝 素 平 均 粒 径 为 240~290 nm ， 包 封 率 介 于 16%~47%之间，在磷酸盐缓冲液中体外肝素的释 放率为 10%~25%，是酯酶直接加入溶液中的 2~3 倍。体外观察低分子肝素释放时，丙烯酸酯聚合 物的释放率为 60%，显示出比生物可降解的聚合 物(释放率 40%)更高的低分子肝素释放率。而且， 从微粒中释放的低分子肝素均保留了其生物活性 (抗 Xa 活性)。实验结果显示，经过包裹后的低分 子肝素，体外释放后的生物活性(通过抗 Xa 因子 活性测定)可以维持得更久，表明了低分子肝素纳 米粒适合口服 1.2
中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27 卷第 2 期
Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2
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以凝胶包裹的阿拉伯胶/亭扎肝素，其包裹物 的微粒大部分粒径在 5~20 nm 间，亭扎肝素在微 粒体中分布均匀，微粒的分散性、流动性好，包 封率>90%，且微粒在配制和储存过程中仍具有抗 Xa 活性。体外实验证明，其中凝胶 B 口服生物利 用度为 (4.2 ± 2.9)%。由此可见，亭扎肝素纳米粒 在体外能提高低分子肝素的口服生物利用度。 壳聚糖可提高消化道黏膜对某些亲水分子的 通透性
·综
述·
低分子肝素口服制剂的国内外研究进展
诸敏，李立安，王根宝(杭州师范大学附属医院药剂科，杭州
摘要：目的
310015)
综述低分子肝素口服给药的国内外研究进展。方法
对近十年来国内外发表的具有代表性的相关文章进行
分析、整理和归纳。结果
低分子肝素被制成胶囊、脂质体、微乳等制剂后，口服吸收增加，抗凝抗栓作用增强，作用 低分子肝素口服制剂有望成为高效安全的抗血栓新制剂。 文章编号：1007-7693(2010)02-0105-04
[16-17]
。分子水平的研究认为壳聚糖及其衍生
物的作用机制是以其分子上携带的正电荷连接到 细胞膜上，使得细胞间紧密结合蛋白的结构发生 改变，从而导致跨膜通道的开放，而且此作用是 可逆性的。 瑞典作者 Andersson 等
[12]
制备了适当比例混
。
合的、纳米颗粒大小的肝素/壳聚糖聚合物的微乳 液，通过动态光散射，浊度，弥散核磁共振和电 导率等方法，研究微乳是否具有生物活性成分。 结果表明，微乳液存在高达 15%左右的活性水， 水滴内含有肝素/壳聚糖纳米颗粒，此肝素/壳聚糖 复合物可成为有效的口服制剂。 Hoffart 等
基金项目 ：浙江省科技厅项目 (2008C30027) 作者简介 ：诸敏，女，硕士，副主任药师 Tel: (0571)88303661
[6] [7] [5] [4] [2] [1] [8] 1
由于低分子肝素不能口服吸收，只能胃肠外 给药，给患者带来不便，门诊患者通常以口服华 法林代替。然而华法林具有不良反应发生较迟、 药物相互作用发生率较高的特点，因此低分子肝 素口服制剂可避免重复注射给药引起感染的可能 性，更符合患者用药需求，开发一种口服低分子 肝素制剂将有很大的市场需求。 1 提高低分子肝素口服制剂吸收的方法 考虑到低分子肝素受胃液破坏影响吸收的因 素 ， 研究者常常用各种材料和多种方法将低分子 肝素包裹起来制成各种制剂，如胶囊剂、微乳和 脂质体等 [9] ，这些方法不仅促成了胃肠吸收的增 加，亦可抵御消化道酶对肝素的破坏作用。 1.1 采用正离子材料 低分子肝素由于吸收受到限制，通常以胃肠 道外形式给药。其中最大的障碍是因为低分子肝 素带有强负电荷 [10]，要提高其口服吸收，必须克 服这一障碍。而通过微粒包裹技术来综合负电荷 可以提高药物的口服吸收。
中国现代应用药学 2010 年 2 月第 27 卷第 2 期
。
降低极性和提高亲脂性 药物是否能透过胃肠道黏膜吸收，与它本身
的极性有密切的关系。一般来说,亲脂性物质容易 透胃肠道黏膜吸收，而极性大的药物，很难口服 吸收。 徐银祥等[15]采用了 3 种制剂技术(R1 采用聚乙 二醇 6 000 制备成微囊、R2 采用-CD 包合、R3
·10Байду номын сангаас·
Chin JMAP, 2010 February, Vol.27 No.2
包封率为 23.6%，载药量 750 u·mL1。 将低分子 肝 素微乳和 纳 米脂质体 分 别给大 鼠灌胃，结果，纳米脂质体与微乳均能促进药物 在大鼠胃肠道中吸收，两者相比，微乳抗凝效果 更佳。 已知微乳粒径小于 100 nm 时，可以黏附于肠 壁上，增加药物与肠壁的接触面积和接触时间， 有利于药物吸收，同时它还是动力学与热力学的 稳定体系，且制备简便易行。 目前，国内外对低分子肝素的研究十分热门， 有关专家一直在寻找一种理想的低分子肝素口服 制剂，以满足患者的需求。为了使低分子肝素免 遭胃液的破坏，研究者们采用各种材料和技术将 低分子肝素包裹起来；同时为了增加其吸收，又 通过减小微粒粒径，增加药物的脂溶性，中和低 分子肝素的强负电荷和增加细胞膜的通透性等方 法，将其制成胶囊、脂质体、微乳等制剂。而未 来大分子药物载体的研究，还应包含更加系统的 方法，如最新进展的基因组学/蛋白质组学和纳米 技术。 2 低分子肝素的在体研究 Jiao 等
低分子肝素(low molecular weight heparins， LMWH) 是 20 世纪 80 年代在研究未分级肝素 (unfrationated heparin, UFH)分子构效时发现的， 为 一组分子量不均一的硫酸多糖混合物。欧洲药典 和英国药典规定： LMWH 为重均分子量小于 8 000 的硫酸化葡糖氨聚糖的盐。其抗 FⅩa 活性不得低 于 70 IU·mg ， 抗 FⅩa 活性与抗 FⅡa 之比不得小 于 1.5。 低分子肝素的临床应用十分广泛，且经济、安 全、有效。低分子肝素在临床上主要用于预防和 治疗血栓栓塞性疾病，如进展性脑梗死 ，除此之 外，它还能减少尿蛋白的漏出、保护肾功能 ；低 分子肝素的抗肝纤维化作用可显著改善肝功能[3]； 低分子肝素的抗炎作用也越来越为人们重视 ； 低 分子肝素钙雾化吸入还能治疗咳嗽变异型哮喘 ； 低分子肝素对肝癌血管形成和转移有良好的抑制 作用 ，对肝癌细胞增殖抑制作用明显 。由此可 见，低分子肝素的临床应用正朝着更深、更广的 方向发展。
[13]
另一 组实验为低 分子肝素口 服胶囊 [18] 的研 究。其处方组成为低分子肝素、牛胆盐和油酸， 后两者为吸收促进剂。实验结果表明，LMWH 胶 囊可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细 胞聚集指数显著降低。而对红细胞压积、血浆黏 度、血纤维蛋白原含量、血沉均无显著影响。即 LMWH 胶囊口服抗凝无效，但具有抗血栓、降低 血黏度和促流变的作用，预示这类口服制剂在防 治心脑血管疾病上将有所作为。 1.3 体
时间延长，安全性提高。结论 中图分类号：R9-39
关键词：低分子肝素；制剂；口服 文献标志码：A
Recent Progress in Research of Oral Low Molecular Weight Heparin ZHU Min, LI Lian, WANG Genbao(Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University,
[14]
不同的渗透途径 山东大学研制的低分子肝素纳米脂质 (混悬液含 LMWH 3%)，包封率为 36.1%±
2.57%，平均粒径为 89.6 nm。将纳米脂质体给大 鼠灌胃，结果 LMWH 与纳米脂质体相混和或包入 纳米脂质体中，均能促进其在大鼠胃肠道中的吸 收，但 LMWH 包入纳米脂质体后在大鼠胃肠道的 吸收更好。 脂质体由于其类脂双分子结构在胃肠道可与 胃肠粘膜细胞作用发生融合、胞饮和吞噬作用， 使药物进入胃肠道黏膜进而被吸收；而纳米脂质 体由于其较小的粒径，口服后除上述作用外还可 被胃肠道中的派伊尔氏淋巴结集 Peyer′ s patches 等组织所摄取，且随其粒径的减小而摄取增加。 另外由于其极小的粒径而具有的黏附性，使其易 于黏附于肠壁上，增加了药物与肠壁的接触面积 和接触时间，有利于药物吸收[20-21]。 中国药科大学制备的低分子肝素微乳制剂 [22] 平均粒径 52.8 nm，低分子肝素纳米脂质体的制备 方法同山东大学， 制得的脂质体平均粒径 84.1 nm，
[11]
加入促胃肠道黏膜吸收剂 N-[10-(2-羟基苯甲酰基) 氨基] 癸酸钠 SNAD)，这 3 种方法都是为了降低 LMWH-Ca 的极性， 提高口服 LMWH-Ca 吸收的。 结果，R1 药物有一定程度的吸收，R2 药物几乎没 有吸收，可能是处方 R1、R2 的极性大，药物很难 口服吸收。 R3 中的 LMWH-Ca 口服有了比较好的 吸收，原因可能是 SNAD 为亲脂性物质，它用非 极性的长链癸酸结构将 LMWH-Ca 包裹起来，降 低其极性而有助于药物通过胃肠道屏障；也可能 LMWH-Ca 与 SNAD 在胃肠道成为一有机整体， SNAD 头 部 癸 酸 先 透 过 胃 肠 道 ， 然 后 拖 拽 着 LMWH-Ca 一起通过胃肠道黏膜。 SNAD 所具有 的促胃肠道黏膜吸收作用，为 LMWH-Ca 口服制 剂的进一步研究奠定了基础
[23]
丙烯酸酯双乳剂法 [25]制备的低分子肝素纳米制剂 给兔口服，血药浓度通过抗 Xa 活性测定。兔口服 两种剂量(200 and 600 anti-Xa U·kg1)纳米材料包 裹的低分子肝素后， 显示在 4~10 h 或 12 h 有吸收， 且作用延长 3~4 h，两种给药剂量的平均生物利用 度分别为 51%和 59%，纳米材料包裹的低分子肝 素口服抗凝作用可延长至 8 h。 低分子肝素是由静脉注射和皮下给药的抗血 栓药物。尽管低分子肝素血浆药物浓度水平很低， 仍然能观察到大鼠口服低分子肝素后具有抗血栓 活性，且低分子肝素的低单一剂量比普通肝素有 效，这可能与低分子肝素的体内分布有关。 为了研究不同剂量药物的分布情况，加拿大 作者 Hiebert[26]以 0.025~15 mg·kg1 的亭扎肝素给 大鼠灌胃，从肠组织和冲洗液、粪便、尿液和非 肠道组织中提取肝素，以琼脂糖凝胶电泳与甲苯 胺蓝染色的方法分析，通过 APTT、抗 Xa 活性和 显色法估算亭扎肝素的血浆浓度。结果显示，药 物在肝、肺、内皮细胞样本和 24 h 尿液中均被检 测到， 但在粪便中未被发现； 肝素抗 Xa 活性在 2 h 达到高峰的现象值得关注，而 APTT 的上升相对 显得不是非常重要；没有观察到出血现象。实验 表明，亭扎肝素口服给药组织分布广泛。 3 讨论 加入吸收促进剂是近十年来研究的热门方向 之一，如将 LMWH 和脱氧胆酸化学结合来促进口 服吸收 [27]等，德克萨斯大学健康研究中心则将癸 酸钠、丙三醇作为吸收促进剂使口服低分子肝素 达到治疗水平 [28-29]，它们克服了表面活性剂虽能 促进吸收但使胃肠道黏膜受损的缺点，是口服制 剂发展的方向。 脂质体特殊的类脂双分子结构，不仅可使低 分子肝素通过胃肠道黏膜吸收，还可黏附于肠壁， 延长药物作用时间；而微乳的包封率虽不及脂质 体，但其粒径明显小于脂质体，导致微乳的吸收 好于脂质体，即微粒粒径的大小是影响药物吸收 的主要因素；脂质体和微乳虽然能增加吸收、延 长药物作用时间，但包封率和生物利用度仍较低， 制备工艺有待于改进。 肝素的强负电荷是影响吸收的最大障碍，微 粒包裹技术可以中和负电荷，提高低分子肝素的 口服吸收，其中以生物不可降解的丙烯酸聚酯聚 合物包裹的低分子肝素为佳，不仅生物利用度提
Hangzhou 310015, China) ABSTRACT: OBJECTIVE Summary of oral low molecular weight heparin and external research. METHODS To analyse, arrange and conclude the relevant articles for the last ten years. RESULTS After being made of capsules, liposomes, microemulsions, etc., low molecular weight heparin increase in oral absorption, enhance the role of anticoagulant antithrombotic and extend the application time. CONCLUTION Oral low molecular weight heparin is expected to become a new effective drug in anti-thrombosis. KEY WORDS: low molecular weight heparin; preparation; oral administration
[19]
通过超声波探针乳化作用形成
W/O/W 结构，通过蒸发溶剂得到两种生物可降解 的聚己内酯 PCL 和聚乳酸羟乙酸 (50/50) 共聚物 PLGA，以及 2 种生物不可降解的带正电的聚合物 ( 聚丙烯酸酯左旋 /右旋 )。这些聚合物包裹的低分 子 肝 素 平 均 粒 径 为 240~290 nm ， 包 封 率 介 于 16%~47%之间，在磷酸盐缓冲液中体外肝素的释 放率为 10%~25%，是酯酶直接加入溶液中的 2~3 倍。体外观察低分子肝素释放时，丙烯酸酯聚合 物的释放率为 60%，显示出比生物可降解的聚合 物(释放率 40%)更高的低分子肝素释放率。而且， 从微粒中释放的低分子肝素均保留了其生物活性 (抗 Xa 活性)。实验结果显示，经过包裹后的低分 子肝素，体外释放后的生物活性(通过抗 Xa 因子 活性测定)可以维持得更久，表明了低分子肝素纳 米粒适合口服 1.2