左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制

? PD患者纹状体的ｒ-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经元 的丧失在ＰＤ患者及颅内６-羟基-ＤＡ损毁复制的大鼠 ＰＤ模型中均伴随着GABA水平的上升,且ｒ-氨基丁酸 上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。
? 在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,ｒ-氨 基丁酸水平上升显著(上升16%～72%),而在多巴胺减少 较少的尾核神经元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。
GSH生物学特性
? GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基 物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧 化形式为GSSG。真核细胞的GSH在胞浆中约占90%,线粒 体中约占10%,其余极小部分存在于内质网中。
? GSH在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒物结合, 阻断毒性化合物对DNA、RNA及蛋白质的损害,又可以作 为重要的还原剂,保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭 氧化。GSH还可以贮存和转运半胱氨酸,或作为一种神 经递质和谷氨酸受体调质而参与机体许多重要生理功 能的调节。
? 在ＰＤ早期,只要补充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元末 梢的多巴胺可以保证多巴胺能神经元能够稳定地刺激纹状体多巴 胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多巴胺神经元持续丧失,剂末 恶化现象开始出现,患者纹状体对６-氟多巴的摄取有更大的下降, 提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研 究证实,氟多巴的吸收与帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多 巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关。
? Fabbrini等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲 能力减少的学说。
? ４组ＰＤ患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳定; ｃ．末恶化;ｄ．开关现象)在持续静脉输入ＬＤ达到稳
态后突然停药症状会恶化。从第１～第４组,效应半衰 期(ＥＴ1/2)下降,起效衰减斜率随着疾病的恶化而增加。 在撤药后比较ＬＤ的半衰期(Ｔ1/2)和疗效,提示ＥＴ1/2在 两症状稳定组比Ｔ1/2大,在剂末恶化组两者相等,在开关 现象组比Ｔ1/2小。
? Nutt等发现,长期接受ＬＤ治疗的严重症状波动患者,其 Ｅmax也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上 结果进一步支持中枢ＬＤ药动学的改变已成为症状波 动的重要原因。
? 随着ＰＤ病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹 状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的上 调效应,但是长期ＬＤ替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水 平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性, 突触前、后受体数目与亲和力降低。
? ＬＤ的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长 期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体 外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤 细胞的凋亡。
? 相反,临床资料显示ＬＤ长期用药在治疗的前６年～１ ２年能降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋 多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏。
? 在注射MPTP复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受 体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体Ｎ-甲基-Ｄ天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增 加了35%,此结论符合NMDA受体敏感性上调的假说。
外周药动学因素
? 临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给 药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴 胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动 时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此 时,影响外周ＬＤ的药动学因素将控制症状波动出现的 早与迟。
左旋多巴治疗帕金森病致症状 波动的药动学机制
? 症状波动多与ＬＤ给药时间选择关系密切,并与药物的 血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接 相关。
? 剂末恶化,在ＬＤ给药间隔期末出现运动性降低,这与血 浆药物浓度的降低同步。
? 开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状 恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部 位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全 阐明,但是影响ＬＤ向脑部转运的外周药动学因素和中 枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素。
GSH参与ＰＤ的神经退行性改变
? 氧化应激是指细胞内活性氧簇 (ROS)的产生与 细胞防御它们的能力之间出现失衡。 PD患者死 后尸检发现氧化应激对黑质致密区 (SNPC)处的 多巴胺能神经元的神经退行性变起着重要的作 用。
? 多巴胺本身也可通过单胺氧化酶Ｂ或自身氧化 作用在Ｆｅ 2+催化下生成羟自由基 (ＯＨ·),从而 引起脂质过氧化、ＤＮＡ的损伤、甚至神经元 的死亡。 6-ＯＨ -DＡ或ＭＰＴＰ等神经毒素也 可在体内产生自由基 ,破坏纹状体多巴胺神经元 , 使人类及实验动物出现ＰＤ表现。
? Sohn等发现,静注ＬＤ后,峰效应时间(ＥＴmax)从(53± ６.5)分钟(Ｈ&ＹⅠ-Ⅱ)下降到(28±4.8)分钟(Ｈ&ＹⅣ), 效应达峰时间(ＥＴmax)与症状严重程度显著相关,它反 映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。
? Harder等发现４组患者(ａ．从未接受治疗;ｂ．症状稳 定;ｃ．有开关现象;ｄ．开关现象合并峰剂量运动障 碍),其半效浓度(EC50)顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增 大,症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。
? ＰＤ患ห้องสมุดไป่ตู้有６０%～８０%的黑质神经元损毁或９０%的纹状体多巴 胺丧失后,临床开始表现出ＰＤ症状和体征。
? PET研究发现,与健康志愿者相比,ＰＤ患者纹状体对多巴胺的摄取 显著减少。早期ＰＤ患者注射示踪剂１００分钟和２００分钟后 纹状体与周围脑区放射活性比从２下降至１．４７;与症状稳定者 相比,症状波动者的纹状体对１８Ｃ-６-氟多巴及其代谢产物摄取 显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力 下降(重摄取位点减少)。
? PD的ＳＮｐｃ处 ,ＧＳＨ浓度显著下降 ,而在其 它脑区或患有同样影响基底神经节的其它神经 退行性疾病患者的ＳＮｐｃ中 ,皆未发现ＧＳＨ 水平的显著降低
? ＰＤ的症状前形式 (偶发Ｌｅｗｙ小体病 )亦发 现低水平的ＧＳＨ ,而γ 谷氨酰半胱氨酸 (γ Ｇｌ ｕＣｙｓ)合成酶抑制剂 (丁硫氨酸亚矾胺 )诱导 的ＧＳＨ缺乏可加重ＭＰＴＰ、 6 ＯＨＤＡ等 药物的神经毒性作用。