肝癌介入治疗中栓塞剂的研究进展.

肝癌介入治疗中栓塞剂的研究进展

孟冉冉张跃伟

(大连大学附属中山医院介入治疗科,大连 116001

【摘要】肝癌是较为常见的恶性肿瘤之一, 目前备受关注的介入疗法对于不能通过手术切除的中晚期肝癌患者而言是一种十分理想的选择, 采用不同种类的栓塞剂在肝癌的介入治疗方面进展迅速, 而栓塞剂种类的选择与应用直接决定介入治疗的效果。本文结合文献就介入治疗中应用的栓塞剂的特点及研究进展进行综述。

【关键词】肝癌;介入治疗;栓塞剂;明胶海绵;研究进展

肝癌的介入治疗,尤其是经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization , TACE 目前已广泛应用于中晚期肝癌的治疗,成为目前不能手术切除肝癌的首选治疗方法 [1]。而在介入治疗中,对于栓塞剂的选择一直是医学工作者不断研究的重点, 本文结合文献就介入治疗中应用的栓塞剂的特点及研究进展进行综述。

1. 碘油

碘化油(LP 是目前 TACE 术中应用最广泛的栓塞剂,为植物油与碘结合的一种有机化合物。碘油经肝动脉注射后能长期滞留于肝癌组织内, 时间可达数月甚至一年以上, 而正常肝组织内数天即消失。其中碘油选择性聚积于肝癌组织的机理:①肿瘤组织血供丰富, 血流量大而产生的虹吸作用; ②肿瘤血管缺乏弹力层和肌层, 常发生不规则扭曲, 不能冲刷出粘滞的碘油; ③肝癌细胞分泌和释放渗透增强因子, 使血管通透性增加, 有利于包括碘油在内的各种物质渗透出毛细血管, 使碘油易滞留于肿瘤内; ④肿瘤组织缺乏能清除碘油的单核巨噬系统和淋巴系统; ⑤坏死所致死腔形成, 单核巨噬系统难以将其清除。另外碘油不象其他多数生物载体那样容易被降解和失去活性,也不会因癌细胞突变而失去特异性。碘油在 TACE 中有 3个作用:①碘油可作为一种对比造影剂, 籍此更容易在 TACE 治疗中显示肿瘤形态;②碘

油可作为一种栓塞剂,籍此有效阻断肝细胞癌的血供; ③碘油可显示肿瘤组织的优势血供, 并且可作为有靶向作用的载体输送细胞毒性或放射性药物进行治疗。

碘油既是介入治疗肝癌的有效栓塞剂, 又是药物载体。碘油可以是通过两种

方式来治疗肝癌:一是碘油加化疗药栓塞, 碘油与某些抗癌药物制成乳剂, 通过选择性肝动脉插管途径运载至肿瘤内, 可发挥栓塞、化疗双重作用, 使得药物直接作用于肝肿瘤。二是碘油标记放射性同位素治疗。

目前碘油乳剂常分为两大类:①混悬型乳剂:将化疗药物等与碘油混合而配制成乳剂, 优点是延缓药物的释放及较长时间保持局部化疗药物有效浓度; 因其油珠较大, 特别适合于肿瘤毛细血管床较粗大、血窦丰富和循环速度快的病变中沉积。

②油包水型乳剂:适宜于肿瘤血管较细小和肿瘤染色明显排空延迟的病灶, 具有良好的缓释性。

理想的抗癌药物碘化油乳剂是:抗癌药物与与碘化油混合均匀稳定, 不沉淀, 不分层; 具有合适的粘滞度; 浓度高而局部毒性及刺激性小。临床最常用碘油混合阿霉素 (ADM 配制成混悬型乳剂栓塞肝细胞癌。 ADM 为粉剂, 且易溶于水, 可制成高浓度溶液。将高浓度的 ADM 溶液与超液化碘化油充分混合可形成介于液体和固体之间的半胶冻状。其稳定性好,不分层,不沉淀,粘滞度可调,适用于微导管栓塞。超液态碘油 (LUF 应用较多, 粘度较低, 易于推注。用 LUF 制成的乳剂优于国产碘油,特别是加入乳化剂后 2h 药物的释放量仅 10%左右,可据此增加抗癌药剂量,不增加不良反应。但杨立等 [2]学者发现应用超液化碘油行肝癌 TAE 治疗,碘油不能充分积聚于病变区,由此必将造成对肿瘤的栓塞作用不足, 其所携带的化疗药物也不能有效地释放到病变区, 而正常肝组织内的积聚反而导致这些组织将受到化疗栓塞的影响, 而使肝功能进一步破坏。其认为应在常规肝癌的 TAE 治疗中尽量应用国产普通碘油,对超液化碘油的应用应限于特殊情况,有选择地使用。

此外,放射性元素 131I 、 125I 可产生β和γ射线。碘油标记上 131I 、 125I 制成内放射栓塞剂, 伴肝硬化的肝癌病人对内照射栓塞的耐受性比化疗栓塞好。碘油抗癌药乳剂标记 131I 、 125I 则起到栓塞血管、缓释药物、内放射治疗三重作用。

碘油有良好的选择性积聚, 一般对其它的组织器官没有什么影响。由于碘油对肿瘤的栓塞不会引起正常肝组织血供的减少, 即使有碘油逆流入正常的肝组织或经肝动静脉瘘碘油对正常肝组织的损害也是暂时的、可复的。

栓塞剂直径的大小等扮演着重要的角色并影响着 TACE 的疗效。有研究表明直径在40μm左右的栓塞剂几乎完全抑制肝肿瘤生长,而直径在20μm以下的栓塞剂则通过了肝血管床,在肺部及其他器官形成致命性栓塞 [1]。

充填不充分是肿瘤不全坏死以及复发和转移主要原因。以往的理论认为, 碘油用量的多少以肿瘤最大的横径为标准, 但在我们的实际工作中发现, 此标准尚有商榷之处。我国的肝癌以巨块型多见,其疗效远较小肝癌差。刘振河等 [3]应用小剂量阿霉素大剂量碘化油乳剂治疗肝癌发现不仅疗效确切而且反应性轻、耐受性好。邹俊民 [4]在大剂量碘油与常规 TACE 治疗巨块肝癌的对比研究中发现大剂碘油栓塞肿瘤坏死更彻底; 最大限度杀灭癌细胞; 从而避免多次的插管化疗对肝功能造成的损害。

2. 明胶海绵

明胶海绵微粒是近年来研制的新型末梢型血管栓塞剂, 是由于多种氨基酸组成的动物蛋白, 可制作成海绵状薄片或明胶粉剂使用, 具有很好的吸水性和可塑性,其组织相容性好,取材容易,价格便宜,临床上常常应用于动静脉畸形及咯血等疾病的治疗, 也有学者报道应用明胶海绵微粒对单纯肝癌进行栓塞治疗的经验。张跃伟等[5]采用明胶海绵微粒与吡柔比星栓塞化疗栓塞治疗巨块型肝癌取得较为满意的疗效,临床前景广阔。

明胶海绵作为血管栓塞剂,一般 7到 12天后即被吸收,较早出现侧支血供和瘤区再血管化。碘油作为周围型栓塞剂只能填塞肿瘤小血管, 而明胶海绵却能栓塞供血动脉,因此临床多与碘油联合栓塞以达到了互补作用。陈广等 [6]采用 CT 灌注技术初步显示,碘油联合明胶海绵微粒栓塞可以更有效地减少 TACE 术肝癌组织的动脉灌注,较单纯碘油栓塞对 HCC 瘤灶灌注影响效果更好。