药物化学拟胆碱药和抗胆碱药PPT优秀课件
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5
乙酰胆碱结构
由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个 是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。
6
乙酰胆碱构效关系
1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果 把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加 大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的， 加大了他的结构，活性就会减弱。 2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也 会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量 的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性； 把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性 下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间 比较长的化合物。
后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶
催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，
再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响
达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。
2
拟胆碱药
（Cholinergic Drugs ）
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分 为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸 香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂 （如 毒扁豆碱、新斯的明等） 。 胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱 受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产 生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性 消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增 强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂， 也是属于拟胆碱药。
17
胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
9
乙酰胆碱结构改造得到的激动剂
卡巴胆碱 (Carbachol) 氯贝胆碱 (Bethanechol Chloride) 氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)
10
卡巴胆碱
由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲 核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有 比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服， 主要是作用于M受体，对M受体和N受体都有作用， 毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。
7
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在ห้องสมุดไป่ตู้边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产 生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手 性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
16
胆碱酯酶的抑制剂
乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被 乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三 甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷 氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰 胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键，乙 酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆 碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生 成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。
11
氯醋甲胆碱
是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶对 乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚也 提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他是 以M样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择性 的M受体激动剂，由于这边引入了1个手性C原子， S构型比R构型要强240倍。
12
氯贝胆碱
结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基代 替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个甲 基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作 用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的R构 型与S构型之间的作用差别比较大。
13
天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine）
有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个γ丁内酯，他 又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮， 用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心， 具有旋光性（临床上用右旋体），3位是S，4位是 R，3位有个乙基，4位是一个1-甲基咪唑基-5甲基 二氢呋喃酮。
3
拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
4
胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统
节前神经 胆碱能神经
自主神 经系统
交感神 经
副交感 神经
节后神经 节前神经
运动神
节后神经
经系统 胆碱能神经
肾上腺素能神经 胆碱能神经
胆碱能神经
1
化学递质--乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢
运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆
碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触
8
结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑 基-5）甲基]-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品. 14
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。 （2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生
差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。 15
乙酰胆碱结构
由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个 是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。
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乙酰胆碱构效关系
1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果 把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加 大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的， 加大了他的结构，活性就会减弱。 2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也 会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量 的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性； 把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性 下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间 比较长的化合物。
后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶
催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，
再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响
达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。
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拟胆碱药
（Cholinergic Drugs ）
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分 为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸 香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂 （如 毒扁豆碱、新斯的明等） 。 胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱 受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产 生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性 消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增 强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂， 也是属于拟胆碱药。
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胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
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乙酰胆碱结构改造得到的激动剂
卡巴胆碱 (Carbachol) 氯贝胆碱 (Bethanechol Chloride) 氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)
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卡巴胆碱
由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲 核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有 比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服， 主要是作用于M受体，对M受体和N受体都有作用， 毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。
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乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在ห้องสมุดไป่ตู้边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心产 生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个手 性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
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胆碱酯酶的抑制剂
乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被 乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三 甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷 氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰 胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键，乙 酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆 碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生 成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。
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氯醋甲胆碱
是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶对 乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚也 提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他是 以M样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择性 的M受体激动剂，由于这边引入了1个手性C原子， S构型比R构型要强240倍。
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氯贝胆碱
结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基代 替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个甲 基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作 用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的R构 型与S构型之间的作用差别比较大。
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天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine）
有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个γ丁内酯，他 又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮， 用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心， 具有旋光性（临床上用右旋体），3位是S，4位是 R，3位有个乙基，4位是一个1-甲基咪唑基-5甲基 二氢呋喃酮。
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拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
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胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统
节前神经 胆碱能神经
自主神 经系统
交感神 经
副交感 神经
节后神经 节前神经
运动神
节后神经
经系统 胆碱能神经
肾上腺素能神经 胆碱能神经
胆碱能神经
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化学递质--乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢
运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆
碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触
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结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑 基-5）甲基]-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品. 14
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。 （2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生
差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。 15