上午第二部分肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展
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22
EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效
• EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为 多约占60%
• 19突变者：TKI疗效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月 • 21突变者：TKI疗效RR 60%，TTP 5月，OS 8+月 • 混合人群：TKI疗效RR 70-80%，OS 20+月 • EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35% • TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因
医生是这样的人们：他们处方一些 略有所知的药物，用在他们毫无所 知的人类上，以医治他们几乎不懂 的疾病。
4
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
5
21世纪肿瘤治疗的策略
“寻找与破坏”
“靶向与控制”
（Seek & Destroy） （Target & Control）
Pro. Eschenbach （NCI）
A “smart” bomb & A “cluster” bomb
Dr. Nevin Murray
6
个体化治疗的时代：
方向决定了结果
7
个体化医疗系统方案 Personalized medicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” — Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO.
8.5月
28
尽快对初治患者进行EGFR突变检测
▪ 英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转 移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测
▪ 欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患 者应进行检测1
29 Journal of Thoracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2010
ISEL INTEREST JC Soria, ASCO 200830
EGFR基因多态性
31
基因多态性： 药物敏感性差异的主要来源？
表型差异性
疾病易感性
药物敏感性 32
EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究
• 目的 – 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响
• 方法 – 借助国际研究所取得的公共数据资源 – 采用高通量基因分型技术 – 实现候选基因的全基因分析策略
特征
n (%)
年龄(岁)
<60
49 (58.3)
60
35 (41.7)
性别 男 女
36 (42.9) 48 (57.1)
吸烟状态 吸烟 不吸烟
15 (17.9) 69 (82.1)
WHO能力评分 0 1
22 (26.2) 62 (73.8)
† 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌
特征
组织学类型 腺癌 其它†
14
吉非替尼显著的临床疗效
6 weeks gefitinib
15
Lynch et al 2004
ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存
• 共1692例晚期NSCLC患者随机 – 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563)
• 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21%
中位OS, mos 所有患者 非吸烟者 亚裔患者 腺癌患者
(N=2880)
26 Mitsudomi et al., Cancer science 2007
不同人群不同的EGFR基因突变率
西方非选择 人群
不
东方非选
同
择人群
人
群
亚裔非吸
烟腺癌
EGFR M+
10~15%
EGFR
35%
基
因
突
60%
变
率
100%
%
27
不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同
EGFR基因突 100%
59.7%
35%
变率%
10~15%
药物 人群
ORR PFS OS
NEJ002人群 IPASS人群 中国注册临床 TORCH
吉非替尼
吉非替尼 吉非替尼
厄洛替尼
EGFR M+ 73.7%
腺癌 不或少吸烟
43%
东方非选择人群 西方非选择人群
27%
NA
10.8月
5.7月
3.3月
2.2月
30.5月
18.8月
10月
EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化
10
表皮生长因子受体（EGFR）家族
4个成员:
– ErbB-1 (EGFR/HER1) – ErbB-2 (HER2) – ErbB-3 (HER3) – ErbB-4 (HER4)
胞外区 （结来自百度文库配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
11
表皮生长因子受体途径
PI3-K AKT
有效率
50
P for trend = .87
40
31.3
30
22.9
20
20.0
22.2
• 意义 – 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 – 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 – 探讨个体化靶向治疗的可行性
33
EGFR基因结构以及候选的遗传变异
根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据
34
84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效
<0.001
3
(11.5)
30
(51.7)
Rs2293347&CA-SSR
GG and shorter CA
19
AG/AA and shorter CA
4
GG and longer CA
23
AG + AA and longer CA
5
(90.5) (80.0) (60.5) (26.3)
<0.001
38
遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点
检测参数
基因突变
检测标本
检测标本的可获得性 不同部位结果的一致性 不同时期结果的一致性
检测需要时间 检测成本
预测疗效的敏感性 预测疗效的特异性
肿瘤组织
17%* 可能不一致 可能不一致
3-5天 30元/位点
66.7%* 91.9%*
#此处遗传标记物指EGFR rs2293347联合CA-SSR； *来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。
mTOR
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
ERK JNK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
12
EGFR抑制剂
• EGFR酪氨酸激酶抑制剂
– Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） – Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
• 抗EGFR的单克隆抗体
– Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） – Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）
“我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治 疗……我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将 治疗方式个体化。” — 美国临床肿瘤协会前任主席 Richard L Schilsky.
8
个体化治疗
给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
9
个体化分子靶向治疗
有效率, % 6.0 / 14.4 13.9 / 4.1 3.9 / 24.7 18.9 / 7.5 11.3 / 3.8
P Value .006 < .001 < .001 .02 .10
Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:12231-132.
EGFR 突变
吉非替尼治疗‡ 二线治疗 三线治疗 临床疗效
PR SD PD CB
‡ 每天口服 250 mg
n (%)
67 (79.8) 17 (20.2)
44 (52.4) 40 (47.6)
31 (36.9) 20 (23.8) 33 (39.3) 51 (60.7)
35
功能性多态与吉非替尼疗效的关系
Genotype
遗传标记物#
血细胞、正常组织、肿瘤 组织等均可 100% 一致 一致 3-5天 6元/位点 79.2% 87.5%
39
西妥昔单抗
• Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 • 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 • 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻
断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 • 2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市 • 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 • 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织
30
27.5
27
客 25
观 缓
20
解 15
率 10
27 10.4
10.4
%
5 0 IDEAL1日本组
中国注册临床
肿 EAP
日本组
国研究
医
IDEAL1 非
IDEAL2 美
17
IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群
疗效差异带来了思考
个体化治疗开始于优势人群的经验： 亚裔、非吸烟、女性、腺癌……
Environment
Disease
Genetics
18
EGFR 表达
19
EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著
Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-842.0
Br.21研究: EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效
亚组 男/女 腺癌 / 其它 吸烟 / 未吸烟 亚裔 / 非亚裔 EGFR表达阳性 / 阴性
肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展
马飞
1
量体裁衣
2
因材施教
3
Voltaire ( 1694-1778 )
Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure diseases of which they know less, in human beings of whom they know nothing.
2
(9.5)
1
(20.0)
15
(39.5)
36
14
(73.7)
EGFR 基因多态与患者生存
37
本 研 究 表 明 ， 靶 标 基 因 (EGFR) 的 遗 传 变 异 (rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗 晚期非小细胞肺癌的疗效相关
Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非 替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值
炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） • 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性
40
西妥昔单抗显著的临床疗效
Cetuximab Week 6
41
EGFR 表达
42
EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND
伊立替康/西妥昔单抗 西妥昔单抗
Percentage Percentage
吉非替尼 5.6 8.9 9.5 6.3
安慰剂 5.1 6.1 5.5 5.4
HR
P值
0.89
.087
0.67
.012
0.66
.010
0.84
.089
Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:15271-16537.
多项研究证实 东方非选择人群吉非替尼的疗效
东方人群
西方人群
扩增（约占20%）
《当代肿瘤内科治疗方案评价23》
EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著
24 The Oncologist. 2007;12:90-98.
EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药
N Engl J Med. 2008;359:366-772.5
优势人群的机制：EGFR突变
rs2293347 G>A (D994D)
GG GA+AA
Responder
No.
(%)
42
(71.2)
9
(37.5)
Nonresponder
No.
(%)
17
(28.8)
15
(62.5)
P 0.004
CA-SSR in intron 1 shorter CA longer CA
23
(88.5)
28
(48.5)
13
吉非替尼
• ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙
ATP
• 口服小分子激酶抑制剂
• 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性
• 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道” 批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市
• 晚期非小细胞肺癌的治疗
• 单药有效率：8.9-69 %
肿瘤组织的可获得性影响了突变检测
2500 2000 1500
入组患者 (N) 可进行EGFR突变分析肿瘤标本 可进行EGFR扩增分析肿瘤标本
% 患者提供肿瘤标本的平均比例
患者数 (N)
1000
500 21% 23%
25%
30%
22%
26%
0
INTACT I-TIRIIBUTE TALENT BR.21
EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效
• EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为 多约占60%
• 19突变者：TKI疗效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月 • 21突变者：TKI疗效RR 60%，TTP 5月，OS 8+月 • 混合人群：TKI疗效RR 70-80%，OS 20+月 • EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35% • TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因
医生是这样的人们：他们处方一些 略有所知的药物，用在他们毫无所 知的人类上，以医治他们几乎不懂 的疾病。
4
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
5
21世纪肿瘤治疗的策略
“寻找与破坏”
“靶向与控制”
（Seek & Destroy） （Target & Control）
Pro. Eschenbach （NCI）
A “smart” bomb & A “cluster” bomb
Dr. Nevin Murray
6
个体化治疗的时代：
方向决定了结果
7
个体化医疗系统方案 Personalized medicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” — Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO.
8.5月
28
尽快对初治患者进行EGFR突变检测
▪ 英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转 移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测
▪ 欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患 者应进行检测1
29 Journal of Thoracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2010
ISEL INTEREST JC Soria, ASCO 200830
EGFR基因多态性
31
基因多态性： 药物敏感性差异的主要来源？
表型差异性
疾病易感性
药物敏感性 32
EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究
• 目的 – 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响
• 方法 – 借助国际研究所取得的公共数据资源 – 采用高通量基因分型技术 – 实现候选基因的全基因分析策略
特征
n (%)
年龄(岁)
<60
49 (58.3)
60
35 (41.7)
性别 男 女
36 (42.9) 48 (57.1)
吸烟状态 吸烟 不吸烟
15 (17.9) 69 (82.1)
WHO能力评分 0 1
22 (26.2) 62 (73.8)
† 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌
特征
组织学类型 腺癌 其它†
14
吉非替尼显著的临床疗效
6 weeks gefitinib
15
Lynch et al 2004
ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存
• 共1692例晚期NSCLC患者随机 – 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563)
• 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21%
中位OS, mos 所有患者 非吸烟者 亚裔患者 腺癌患者
(N=2880)
26 Mitsudomi et al., Cancer science 2007
不同人群不同的EGFR基因突变率
西方非选择 人群
不
东方非选
同
择人群
人
群
亚裔非吸
烟腺癌
EGFR M+
10~15%
EGFR
35%
基
因
突
60%
变
率
100%
%
27
不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同
EGFR基因突 100%
59.7%
35%
变率%
10~15%
药物 人群
ORR PFS OS
NEJ002人群 IPASS人群 中国注册临床 TORCH
吉非替尼
吉非替尼 吉非替尼
厄洛替尼
EGFR M+ 73.7%
腺癌 不或少吸烟
43%
东方非选择人群 西方非选择人群
27%
NA
10.8月
5.7月
3.3月
2.2月
30.5月
18.8月
10月
EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化
10
表皮生长因子受体（EGFR）家族
4个成员:
– ErbB-1 (EGFR/HER1) – ErbB-2 (HER2) – ErbB-3 (HER3) – ErbB-4 (HER4)
胞外区 （结来自百度文库配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
11
表皮生长因子受体途径
PI3-K AKT
有效率
50
P for trend = .87
40
31.3
30
22.9
20
20.0
22.2
• 意义 – 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 – 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 – 探讨个体化靶向治疗的可行性
33
EGFR基因结构以及候选的遗传变异
根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据
34
84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效
<0.001
3
(11.5)
30
(51.7)
Rs2293347&CA-SSR
GG and shorter CA
19
AG/AA and shorter CA
4
GG and longer CA
23
AG + AA and longer CA
5
(90.5) (80.0) (60.5) (26.3)
<0.001
38
遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点
检测参数
基因突变
检测标本
检测标本的可获得性 不同部位结果的一致性 不同时期结果的一致性
检测需要时间 检测成本
预测疗效的敏感性 预测疗效的特异性
肿瘤组织
17%* 可能不一致 可能不一致
3-5天 30元/位点
66.7%* 91.9%*
#此处遗传标记物指EGFR rs2293347联合CA-SSR； *来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。
mTOR
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
ERK JNK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
12
EGFR抑制剂
• EGFR酪氨酸激酶抑制剂
– Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） – Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
• 抗EGFR的单克隆抗体
– Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） – Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）
“我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治 疗……我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将 治疗方式个体化。” — 美国临床肿瘤协会前任主席 Richard L Schilsky.
8
个体化治疗
给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
9
个体化分子靶向治疗
有效率, % 6.0 / 14.4 13.9 / 4.1 3.9 / 24.7 18.9 / 7.5 11.3 / 3.8
P Value .006 < .001 < .001 .02 .10
Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:12231-132.
EGFR 突变
吉非替尼治疗‡ 二线治疗 三线治疗 临床疗效
PR SD PD CB
‡ 每天口服 250 mg
n (%)
67 (79.8) 17 (20.2)
44 (52.4) 40 (47.6)
31 (36.9) 20 (23.8) 33 (39.3) 51 (60.7)
35
功能性多态与吉非替尼疗效的关系
Genotype
遗传标记物#
血细胞、正常组织、肿瘤 组织等均可 100% 一致 一致 3-5天 6元/位点 79.2% 87.5%
39
西妥昔单抗
• Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 • 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 • 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻
断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 • 2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市 • 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 • 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织
30
27.5
27
客 25
观 缓
20
解 15
率 10
27 10.4
10.4
%
5 0 IDEAL1日本组
中国注册临床
肿 EAP
日本组
国研究
医
IDEAL1 非
IDEAL2 美
17
IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群
疗效差异带来了思考
个体化治疗开始于优势人群的经验： 亚裔、非吸烟、女性、腺癌……
Environment
Disease
Genetics
18
EGFR 表达
19
EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著
Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-842.0
Br.21研究: EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效
亚组 男/女 腺癌 / 其它 吸烟 / 未吸烟 亚裔 / 非亚裔 EGFR表达阳性 / 阴性
肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展
马飞
1
量体裁衣
2
因材施教
3
Voltaire ( 1694-1778 )
Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure diseases of which they know less, in human beings of whom they know nothing.
2
(9.5)
1
(20.0)
15
(39.5)
36
14
(73.7)
EGFR 基因多态与患者生存
37
本 研 究 表 明 ， 靶 标 基 因 (EGFR) 的 遗 传 变 异 (rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗 晚期非小细胞肺癌的疗效相关
Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非 替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值
炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） • 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性
40
西妥昔单抗显著的临床疗效
Cetuximab Week 6
41
EGFR 表达
42
EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND
伊立替康/西妥昔单抗 西妥昔单抗
Percentage Percentage
吉非替尼 5.6 8.9 9.5 6.3
安慰剂 5.1 6.1 5.5 5.4
HR
P值
0.89
.087
0.67
.012
0.66
.010
0.84
.089
Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:15271-16537.
多项研究证实 东方非选择人群吉非替尼的疗效
东方人群
西方人群
扩增（约占20%）
《当代肿瘤内科治疗方案评价23》
EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著
24 The Oncologist. 2007;12:90-98.
EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药
N Engl J Med. 2008;359:366-772.5
优势人群的机制：EGFR突变
rs2293347 G>A (D994D)
GG GA+AA
Responder
No.
(%)
42
(71.2)
9
(37.5)
Nonresponder
No.
(%)
17
(28.8)
15
(62.5)
P 0.004
CA-SSR in intron 1 shorter CA longer CA
23
(88.5)
28
(48.5)
13
吉非替尼
• ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙
ATP
• 口服小分子激酶抑制剂
• 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性
• 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道” 批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市
• 晚期非小细胞肺癌的治疗
• 单药有效率：8.9-69 %
肿瘤组织的可获得性影响了突变检测
2500 2000 1500
入组患者 (N) 可进行EGFR突变分析肿瘤标本 可进行EGFR扩增分析肿瘤标本
% 患者提供肿瘤标本的平均比例
患者数 (N)
1000
500 21% 23%
25%
30%
22%
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INTACT I-TIRIIBUTE TALENT BR.21