上午第二部分肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展

8.5月
28
尽快对初治患者进行EGFR突变检测
▪ 英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转 移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测
▪ 欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患 者应进行检测1
29 Journal of Thoracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2010
• 意义 – 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 – 发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物 – 探讨个体化靶向治疗的可行性
33
EGFR基因结构以及候选的遗传变异
根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据
34
84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效
(N=2880)
26 Mitsudomi et al., Cancer science 2007
不同人群不同的EGFR基因突变率
西方非选择 人群
不
东方非选
同
择人群
人
群
亚裔非吸
烟腺癌
EGFR M+
10~15%
EGFR
35%
基
因
突
60%
变
率
100%
%
27
不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同
EGFR基因突 100%
22
EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效
• EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为 多约占60%
• 19突变者：TKI疗效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月 • 21突变者：TKI疗效RR 60%，TTP 5月，OS 8+月 • 混合人群：TKI疗效RR 70-80%，OS 20+月 • EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35% • TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因
<0.001
3
(11.5)
30
(51.7)
Rs2293347&CA-SSR
GG and shorter CA
19
AG/AA and shorter CA
4
GG and longer CA
23
AG + AA and longer CA
5
(90.5) (80.0) (60.5) (26.3)
<0.001
吉非替尼 5.6 8.9 9.5 6.3
安慰剂 5.1 6.1 5.5 5.4
HR
P值
0.89
.087
0.67
.012
0.66
.010
0.84
.089
Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:15271-16537.
多项研究证实 东方非选择人群吉非替尼的疗效
东方人群
西方人群
30
27.5
27
客 25
观 缓
20
解 15
率 10
27 10.4
10.4
%
5 0 IDEAL1日本组
中国注册临床
肿 EAP
日本组
国研究
医
IDEAL1 非
IDEAL2 美
17
IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群
疗效差异带来了思考
个体化治疗开始于优势人群的经验： 亚裔、非吸烟、女性、腺癌……
rs2293347 G>A (D994D)
GG GA+AA
Responder
No.
(%)
42
(71.2)
9
(37.5)
Nonresponder
No.
(%)
17
(28.8)
15
(62.5)
P 0.004
CA-SSR in intron 1 shorter CA longer CA
23
(88.5)
28
(48.5)
有效率
50
P for trend = .87
40
31.3
30
22.9
20
20.0
22.2
Pro. Eschenbach （NCI）
A “smart” bomb & A “cluster” bomb
Dr. Nevin Murray
6
个体化治疗的时代：
方向决定了结果
7
个体化医疗系统方案 Personalized medicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” — Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO.
医生是这样的人们：他们处方一些 略有所知的药物，用在他们毫无所 知的人类上，以医治他们几乎不懂 的疾病。
4
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变
细胞 恶性增殖与无控生长
宏观 侵袭性生长与转移
5
21世纪肿瘤治疗的策略
“寻找与破坏”
“靶向与控制”
（Seek & Destroy） （Target & Control）
14
吉非替尼显著的临床疗效
6 weeks gefitinib
15
Lynch et al 2004
ISEL: 吉非替尼并不能显著提高总生存
• 共1692例晚期NSCLC患者随机 – 吉非替尼 (n = 1129) 或 安慰剂 (n = 563)
• 1年生存: 吉非替尼 27% 安慰剂 21%
中位OS, mos 所有患者 非吸烟者 亚裔患者 腺癌患者
38
遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点
检测参数
基因突变
检测标本
检测标本的可获得性 不同部位结果的一致性 不同时期结果的一致性
检测需要时间 检测成本
预测疗效的敏感性 预测疗效的特异性
肿瘤组织
17%* 可能不一致 可能不一致
3-5天 30元/位点
66.7%* 91.9%*
#此处遗传标记物指EGFR rs2293347联合CA-SSR； *来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。
吉非替尼治疗‡ 二线治疗 三线治疗 临床疗效
PR SD PD CB
‡ 每天口服 250 mg
n (%)
67 (79.8) 17 (20.2)
44 (52.4) 40 (47.6)
31 (36.9) 20 (23.8) 33 (39.3) 51 (60.7)
35
功能性多态与吉非替尼疗效的关系
Genotype
“我们正处于一种前所未有的有利位置来推动癌症治 疗……我们知道如何根据患者和肿瘤独特的遗传特征将 治疗方式个体化。” — 美国临床肿瘤协会前任主席 Richard L Schilsky.
8
个体化治疗
给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗
有效 无害
有效 有害
无效 无害
无效 有害
9
个体化分子靶向治疗
炎症）、输液反应 （急性气道阻塞、荨麻疹、低血压） • 痤疮样丘疹的发生率达88% ，皮疹与疗效之间存在一定相关性
40
西妥昔单抗显著的临床疗效
Cetuximab Week 6
41
EGFR 表达
42
EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BOND
伊立替康/西妥昔单抗 西妥昔单抗
Percentage Percentage
EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化
10
表皮生长因子受体（EGFR）家族
4个成员:
– ErbB-1 (EGFR/HER1) – ErbB-2 (HER2) – ErbB-3 (HER3) – ErbB-4 (HER4)
胞外区 （结合配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
11
表皮生长因子受体途径
PI3-K AKT
59.7%
35%
变率%
10~15%
药物 人群
ORR PFS OS
NEJ002人群 IPASS人群 中国注册临床 TORCH
吉非替尼
吉非替尼 吉非替尼
厄洛替尼
EGFR M+ 73.7%
腺癌 不或少吸烟
43%
东方非选择人群 西方非选择人群
27%
NA
10.8月
5.7月
3.3月
2.2月
30.5月
18.8月
10月
mTOR
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
ERK JNK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
12
EGFR抑制剂
• EGFR酪氨酸激酶抑制剂
– Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） – Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
• 抗EGFR的单克隆抗体
– Cetuximab （西妥昔单抗，爱比妥） – Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）
2
(9.5)
1
(20.0)
15
(39.5)
36
14
(73.7)
EGFR 基因多态与患者生存
37
本 研 究 表 明 ， 靶 标 基 因 (EGFR) 的 遗 传 变 异 (rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗 晚期非小细胞肺癌的疗效相关
Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非 替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值
扩增（约占20%）
《当代肿瘤内科治疗方案评价23》
EGFR E18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著
24 The Oncologist. 2007;12:90-98.
EGFR E20突变患者对吉非替尼治疗耐药
N Engl J Med. 2008;359:366-772.5
优势人群的机制：EGFR突变
13
吉非替尼
• ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙
ATP
• 口服小分子激酶抑制剂
பைடு நூலகம்
• 选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性
• 2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道” 批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市
• 晚期非小细胞肺癌的治疗
• 单药有效率：8.9-69 %
特征
n (%)
年龄(岁)
<60
49 (58.3)
60
35 (41.7)
性别 男 女
36 (42.9) 48 (57.1)
吸烟状态 吸烟 不吸烟
15 (17.9) 69 (82.1)
WHO能力评分 0 1
22 (26.2) 62 (73.8)
† 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌
特征
组织学类型 腺癌 其它†
遗传标记物#
血细胞、正常组织、肿瘤 组织等均可 100% 一致 一致 3-5天 6元/位点 79.2% 87.5%
39
西妥昔单抗
• Cetuximab， IMC-C225，Erbitux，爱必妥 • 人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 • 西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻
断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡 • 2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市 • 用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大 • 常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织
肿瘤组织的可获得性影响了突变检测
2500 2000 1500
入组患者 (N) 可进行EGFR突变分析肿瘤标本 可进行EGFR扩增分析肿瘤标本
% 患者提供肿瘤标本的平均比例
患者数 (N)
1000
500 21% 23%
25%
30%
22%
26%
0
INTACT I-TIRIIBUTE TALENT BR.21
有效率, % 6.0 / 14.4 13.9 / 4.1 3.9 / 24.7 18.9 / 7.5 11.3 / 3.8
P Value .006 < .001 < .001 .02 .10
Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:12231-132.
EGFR 突变
Environment
Disease
Genetics
18
EGFR 表达
19
EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著
Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-842.0
Br.21研究: EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效
亚组 男/女 腺癌 / 其它 吸烟 / 未吸烟 亚裔 / 非亚裔 EGFR表达阳性 / 阴性
肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展
马飞
1
量体裁衣
2
因材施教
3
Voltaire ( 1694-1778 )
Doctors are men who prescribe medicines of which they know little, to cure diseases of which they know less, in human beings of whom they know nothing.
ISEL INTEREST JC Soria, ASCO 200830
EGFR基因多态性
31
基因多态性： 药物敏感性差异的主要来源？
表型差异性
疾病易感性
药物敏感性 32
EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究
• 目的 – 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响
• 方法 – 借助国际研究所取得的公共数据资源 – 采用高通量基因分型技术 – 实现候选基因的全基因分析策略