肺炎动物模型与抗菌药临床药理

二、抗菌药物的临床药理
MPC-防细菌变异浓度
血清或组织中药物浓度
MPC MSW
MIC
服药后时间
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药 突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药 物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。
泄过程，PD用于反映抗菌药物的具体治疗效果；PAE则反映
的是抗菌药物杀菌作用的时间长短。
二、抗菌药物的临床药理
3、抗菌药物的PK/PD
根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，
大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度 相关 。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增 加而增加。 与时间有关但半衰期或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供 重要依据。
一、肺炎的动物模型
2、肺炎支原体、衣原体肺炎模型
•可用仓鼠、豚鼠等建立肺炎支原体肺炎动物模型。 •可采用滴鼻的方法滴入100μL含有1×107 ccu /mL 的肺炎支 原体菌液，建立小鼠支原体肺炎模型。 •采用经鼻接种和经经脉接种衣原体菌液的方法建立衣原体肺 炎模型。 •模型建立后，采用组织病理评分标准来评价小鼠肺炎的严重 程度。
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二、抗菌药物的临床药理
3、抗菌药物的PK/PD
•PK／PD综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更 全面的对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。 •PK/PD参数在促进临床合理使用抗菌药物方面具有十分重要 的作用，是评价抗菌药物杀菌作用与血药浓度关系不可或缺 的一项指标。PK用于反映抗菌药物的分布、代谢、吸收及排
二、肺炎的临床治疗
二、抗菌药物的临床药理
1、抗菌药物药代动力学
2、抗菌药物的药效学
3、抗菌药物的PK/PD
二、抗菌药物的临床药理
1、抗菌药物药代动力学
二、抗菌药物的临床药理
2、抗菌药物的药效学
•临床药效学研究包括临床和细菌学有效率。 •前者主要考察抗菌药物对疾病的整体疗效，用痊愈率和有效
率等表示； •后者主要考察细菌清除情况，包括细菌清除率等。 •只有感染灶内的病原菌被清楚，才能达到治愈的目的；同时 病原菌的被杀灭也防止了细菌耐药性的产生和耐药菌播散的 可能，对减少耐药菌感染的发生也具重要作用。
性肺炎模型、支原体衣原体肺炎模型、卡氏肺孢子 虫肺炎模型等, 这些模型的建立为研究肺炎的发病机 制和评价疗效奠定了基础。
一、肺炎的动物模型
1、细菌性肺炎模型
• • • • • • 铜绿假单胞杆菌肺炎 肺炎链球菌肺炎模型 肺炎克雷伯杆菌模型 金黄色葡萄球菌肺炎模型 大肠杆菌肺炎动物模型 鲍曼不动菌肺炎模型
一、肺炎的动物模型
3、真菌性肺炎模型
•通过经皮气管内穿刺法注入菌液浓度为5 × 108 个/mL 的白 念菌菌液0. 2 mL( 含白念菌1×108 个) ，建立免疫抑制家兔 白念菌肺炎动物模型。
•用无菌注射器取0. 5 mL经处理后曲霉菌孢子悬液107 /mL， 由气道内注入免疫抑制新西兰大白兔气管内，建立侵袭性肺 曲霉菌感染模型；用无菌注射器取0. 5 mL。经处理后曲霉菌 孢子悬液104 /mL，由耳静脉注入，建立血行曲霉菌感染模 型。
一、肺炎的动物模型
4、卡氏肺孢子肺炎( PCP) 模型
•实验动物对象多为鼠科类，包括大鼠、小鼠、仓鼠、豚鼠、 裸鼠，但也有用猪、犬、猴和新西兰白兔。 •此前最常用的模式为“考的松/地塞米松+ 抗菌药物(多用四 环素) + 低蛋白饮食”，但此种方法易致动物感染重度立 PCP，导致动物高死亡率。 •“半量醋酸可的松+ 土霉素+ 普通颗粒饲料”，结果是大鼠 症状出现晚，症状轻，死亡时间晚，且经过病理检查，证实 模型的成功建立。这种方法是目前建立相对稳定PCP 动物模 型的一种较成熟的方法。
二、抗菌药物的临床药理
3、抗菌药物的PK/PD
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药物分类
浓度依赖性
PK/PD参数
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC T>MIC
相关药物
氨基糖苷类、氟喹 诺酮类、甲硝唑、 两性霉素B β-内酰胺类，大环 内酯类、克林霉素、 碳青霉烯类
时间依赖性 短PAE
Байду номын сангаас
长PAE
AUC0-24/MIC
2、肺炎支原体、衣原体肺炎模型 3、真菌性肺炎模型 4、卡氏肺孢子肺炎模型 5、病毒性肺炎模型 6、放射性肺炎模型
一、肺炎的动物模型
1、细菌性肺炎模型
（1）铜绿假单胞杆菌肺炎模型：
• 小鼠肺部铜绿假单胞菌慢性感染模型：运用气管切开后滴注铜绿假单胞菌 琼脂糖珠悬液的方法建立模型。 • 粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺炎动物模型：采用糖皮质激素联合环磷酰 胺共同作用造成大鼠免疫功能下降、粒细胞减少。在此基础上，将适宜浓度 的铜绿假单胞菌菌液经气管接种大鼠，以模拟临床上常见的粒细胞缺少患者 的肺部感染。 • 经皮气管穿刺及经鼻喷雾吸入方法：建立了兔铜绿假单胞菌肺炎模型。 • 常用的动物：为6～8周18～30g的小鼠、8周200 g左右的SD大鼠或者 Wistar大鼠、以及6～10个月2kg左右新西兰大白兔等，滴注菌的浓度一般为 108～109cfu/mL，注菌量随动物的体重及体质有所不同。
一、肺炎的动物模型
1、细菌性肺炎模型
（2）肺炎链球菌肺炎模型：
适用于小鼠： •用CBA/ J 小鼠麻醉后经鼻滴入浓度为106 cfu /mL的菌液，建立肺炎链 球菌肺炎小鼠模型。 •经口咽滴入气管法建立小鼠肺链肺炎模型。 适用于大鼠： •经皮肺穿刺法，操作时直接用胰岛素注射器插入大鼠右肺中叶后注入肺 炎链球菌。 •通过经皮气管穿刺法建立动物模型，模型中麻醉动物后暴露气管，用微 量注射器吸取一定量菌液于环状软骨之间插入气管后注射菌液，后直立 动物，使得菌液均匀到达两肺。 适用于兔： •用雄性新西兰白兔常规麻醉后用硅胶管从声门插入，至支气管，缓慢注 射菌悬液。注射完毕迅速拔出硅胶导管，使家兔保持直立15 s，建立了 兔肺链肺炎模型。
阿奇霉素、四环素、 万古霉素、氟康唑
L/O/G/O
Thank You!
L/O/G/O
第一PPT
肺
炎
主要内容
1
肺炎的动物模型
2
抗菌药物的临床药理
一、肺炎的动物模型
一、肺炎的动物模型
• 肺炎是指包括终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的
肺实质炎症，由多种病原体如细菌、病毒、真菌、 寄生虫等引起，其中以细菌、病毒最为常见，理化 因素、药物和免疫损伤等也可引起。
• 国内外先后建立了多种肺炎的模型,如细菌性支气管