神经生物学7

轴突断裂后的退化现象
胞体肿胀、核偏位、尼氏体溶解， 若轻度伤害，3周后胞体开始恢复 (recovery)。
1、轴突切断的神经元常常出现胞体萎缩，严重时甚至造成死亡， 即凋亡，这被称为逆行性变性。轴突断裂引起神经元死亡的比 率与轴突切断后丧失细胞质的多少有关。// 受损轴突的远侧段的
神经纤维及近侧段数个Ranvier 节的神经纤维亦发生崩解吸收，
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丧失活动能力 Loss of motion 失去感覺 Loss of sensation - Pressure ulcers 褥瘡 痛 Pain 交感神經功能 Bladder – retention or incontinence Bowel – constipation or incontinence
CNS, and a molecule called nogo was finally identified early in 2000.
Anti-nogo antibody has been raised. They injected the aitibody into adult rats after spinal cord injury. This treatment enabled about 5% of the severed axons to regenerate …
Why don’t axon regenerate in our CNS?
The critical difference seems to be the different environments of the CNS and PNS. In the early 1980s, Albert Aguaya et al. at Montreal General Hospital tested this idea in very important experiment showed as Fig A. Martin Schwab et al. in Zurich university demonstrated that CNS neurons grown in tissue culture extend axons along substrates prepared from Schwann cells but not from oligodendroglia. This findingled tothe search for glial factors that inhibit axon growth in the
目前的治疗策略： 1、药物治疗 A 大剂量甲基强地松龙 B.神经节苷脂 2、脊髓损伤的外科干预 A、重建脊柱的稳定性，使患者的早期活动，减少并发症，并为全面康复训练创造条件； B、为脊髓神经恢复创造宽松的内环境 治疗包括对骨折的整复、矫形以及椎管减压或扩容 3、康复治疗 4、脊髓损伤的修复（研究性阶段） 当前主要从三个方面来探讨脊髓修复及功能恢复的可行性： （1）挽救（rescue）受损神经元（原发性及继发性损伤） （2）组织移植替代凋亡的神经元 （ replacement ） （3）促进损伤神经元轴突的再生（ regeneration ）（包括轴突导向及克服再生屏障） 防治神经元的迟发性损害和死亡。
即Wallerian degeneration 。 2、轴突断裂后不仅伤害受损伤的神经元而且影响它的突触伙伴和
周围细胞导致跨神经元的变性与萎缩。
顺行性跨神经元变性（anterograde transneuronal degeneration） 逆行性跨神经元变性（retrograde transneuronal degeneration）
神经移植
根据胚胎神经元容易生长及周围神经能够再生
的特点，把胚胎脑组织、周围神经或周围神经
的组分（如基膜或基膜的化学成分）移植到脑 内，以期促进中枢神经再生。
常见的神经损伤与治疗策略
退行性疾病（Degenerative diseases） 1、老年性痴呆 2、 Parkinson’s disease 創 傷（ Traumatic injuries ） 1、臂丛损伤 2、脊髓横断伤
1、 所支配的肌肉瘫痪——主要 2、 所支配的感觉区麻木——可有变异 3、 交感神经改变，皮肤不出汗，潮红等。 碘淀粉试验：皮肤上涂以碘酒、待干燥后擦上淀粉，然后照以红外线， （损伤区不变蓝色）。 4、Tinel试验(神经干叩击试验)：伤后一周内有价值。神经损伤后，在损伤 平面轻叩神经，即发生该神经分布区放射性麻痛，称Tinel征阳性。 5、 肌电图：正常的收缩波消失。
• 1、周围神经系统
具有很强大的轴突再生
能力，当轴突损伤后，近端残余首先出芽 (spout)，以每天2～3mm的速度向外生长，并 沿着溃变轴突的雪旺氏细胞髓鞘到达远端靶 组织建立突触连接 。 •2.1、鱼类和两栖类 视神经受到损伤后3～6个月，就能再生性 回到其靶组织-顶盖，形成与原来相同的视神 经–顶盖投射，并恢复正常的生理功能。 •2.2、较高等脊椎动物 一般认为，中枢神经元轴突断裂后，损伤 轴突的再生能力有限，通常只能长出较短的
突破性研究 (一)
（Breakthrough Studies on the Field of Spinal Cord Injury） 1. 神经细胞死亡（Neuronal cell death） 波尼松龍治疗减少细胞死亡，利用嗅鞘上皮細胞或干细胞移植替代死亡 的细胞。Reduce cell death by therapy with methylprednisolone (Young 1990)
神经系统的损伤与再生
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神经损伤
一般认为,成年后，由损伤造成的神经元的丧失是不能再生的。 虽然成年神经系统不能产生新的神经元（该观点现存争议）， 但每一神经元都保留着形成新的突起和新的突触连接的能力， 从而取代那些丢失的或破坏的突起。
• 1.神经元丧失
• 2.轴突断裂 (axotomy) 因为神经元有很长的轴突和相对较小的胞体，所以在大部分情况下 神经损伤会首先造成轴突断裂 (axotomy)，尤其在外周神经系统。
简介外周神经组成 • 神经外膜Epineurium
• 神经束膜Perineurium
• 神经内膜Endoneurium
轴突最外层包绕神经内膜，若干 轴突组成一个神经束，有束膜包 绕，若干神经束组成神经干，外 包的结缔组织膜称为神经外膜。 神经内膜、束膜及外膜均有抗过 度牵拉的作用。
周围神经损伤的症状、体征
4、理疗、按摩及适当电刺激：保持肌肉张力，减轻肌萎缩及纤维化。 5、康复训练：锻炼尚存在和恢复中的肌肉，改进肢体功能。
简介脊髓横断性疾病：
• 脊髓的功能： 1、构成局部回路和反射 2、将感觉信息从外周传向脑，运动信息从脑传向外周。
•Clinical Problems 脊髓全部横断后， 损伤平面以下，一切感觉和随意运动 丧失。在损伤平面有痛觉过敏带和自 发性疼痛。受伤当时还出现脊休克， 除肛门反射保留，断面以下的躯体和 内脏反射全部消失。这种现象在人类 可延续1～3周。若脊髓横断伤平面在 颈5以上的，病人会因为呼吸不能（隔 神经和肋间神经麻痹）而死亡。 •脊髓半横断伤，则表现为损下，对侧浅感觉消失。
轴 突 断 裂 后 的 退 化 现 象
轴突断裂后神经元凋亡的机制：神经生长因子缺失可触发 caspase 反应，造成细胞死亡。（自Kandel，2000）
NGF与膜上的受体 trkA 结合，trkA 受体信号途 径可激活Bcl-2，后者进 而可抑制Apaf-1 的活性， caspase 处于失活状态，
and replace death cells with OEC transplantation (Li, J of Neurosci. 1998; Huang, 2003) or Stem cells transplantation (Harper, PNAS 2004).
2 1
3, 4,
2
突破性研究(二)
细胞得以生存。
Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子
Bcl-2亚家族成员对细胞凋亡起抑制作用
轴突断裂后的反应性生长
• 轴突再生 （1）完全再生：受损的轴突长回其靶组织，并重新建立正常的连接。 （2）不完全再生： a：再生的出芽生长： 受损轴突短距离再生， 但不能与正常的靶组织 重新建立连接。 b：侧支的出芽生长： 从存活轴突的郎飞氏处 产生新的侧支，与去神经 终 支配的靶组织建立功能性联系。 末 旁 出 芽 c：终末旁的出芽生长： 完全再生 从存活轴突的末稍部位生长 出一个新的终末树状分支。
脊髓損傷后有侍解決的問題
1. 神经细胞死亡 （Neuronal cell death）
a. 原发性損傷 Primary injury
b. 继发性損傷 Secondary injury 2. 軸突切断（Axotomy） 3. 胶质斑痕（Glial scar） 轴突再生能力本身有限； 轴突再生受限
4. 抑制性分子（Inhibit molecules , NI-35, NI-250） 5. 血液供应不良（Poor Blood supply）
（Breakthrough Studies on the Field of Spinal Cord Injury）
影响中枢神经再生相关因素的研究进展：
1、在受损的脑组织，星型胶质细胞侵人损伤部位，不仅迅速增殖形成 胶质瘢痕，还分泌了大量的膜结合蛋白和分泌性的硫酸软骨素蛋白聚糖， 它们对轴突的生长起着强大的排斥作用，其中Versican和NG-2两种蛋白 聚糖已被清楚鉴定。 2、中枢神经不能再生，还有部分原因是由少突胶质细胞产生的抑制性 分子介导的，目前已鉴定的抑制分子主要有Nogo、髓鞘相关糖蛋白 (myelin-associated glycoprotein, MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白 (oligodendrocyte myelin glycoprotein, OMgp)等，有趣的是这三个 分子的抑制作用都是通过Nogo受体实施的。 3、神经元本因素 某些与轴突生长至关重要的蛋白，在中枢和外周神 经元的表达模式不同。如生长相关蛋白GAP-43，胚胎期在中枢与外周神 经元都有高表达，但神经系统发育成熟后它们只在外周表达。
萌芽,在局部形成异位突触联系。但侧枝出芽
与终末旁出芽丰富，从而与去神经支配的靶 组织建立突触联系。
限制高等脊椎动物中枢神经轴突再生的因素：
• 1、外周比中枢有更好的再生环境：
(1) Schwann 细胞能提供促进损伤轴突生长的营养因子，而中枢却缺乏
这种条件； (2) 中枢和外周都能提供足够的促进生长因子，但中枢神经系统另外含有 抑制性生长因子； (3) 在中枢神经系统，损伤处的星型胶质细胞迅速增殖形成胶质瘢痕， 后者在空间上阻碍轴突的再生；而小胶质细胞 激活引发的炎症反应 使得再生环境进一步恶化。 • 2、神经元本身的因素 中枢神经元轴突的再生能力随着发育变得越来越弱。
臂丛损伤的治疗策略：
1、手术缝合：一般缺损在3cm以内者可以直接缝合，直接缝合有困难可采用：游离神经并 屈曲关节或神经移植，常用的神经有腓肠神经、肋间神经、股外侧皮神经、 前臂外侧皮 神经等。开放损伤时可采用二端固定法，避免回缩，待以后修复。 2、 手术时间： 2.1. 开放性损伤、清洁创口（术中误伤，刀、玻璃伤等）：清创同时直接缝合效果好。 2.2. 污染创口：应在创口愈合三周后施行缝合。 2.3. 闭合性伤不一定需立即手术，可适当观察，注意伤的类型、部位，但不宜观察时间过长。 2.4. 早期手术被延误者也应在半年内，最好三个月内手术。 3、药物治疗 神经生长因子
Sexual dysfunction
• • 痉挛 Spasticity Psychological problem
Spinal Cord Impairment ---
創傷
Traumatic injuries
脊髓損傷的治療及再生的可能
Potential for spinal cord repair and regeneration