二甲双胍临床合理应用

二甲双胍临床合理应用

作者：黎春辉

来源：《中国社区医师》2010年第18期

二甲双胍是临床上应用最广泛的口服降糖药物,自20世纪50年代开发应用以来,以良好的降糖效果、低廉的费用深受患者青睐。近年来随着人们对二甲双胍的不断认识及大规模临床试验研究发现,二甲双胍还具有降糖作用以外的心血管保护作用,是惟一能减少心血管事件和死亡率的降糖药,同时改善心血管的危险因素,应用前景越来越好。虽然二甲双胍被认为是安全的,但是它仍然存在不良反应。如何安全有效地应用,更好地服务于患者,临床医师和药师应该掌握和注意哪些事项?从以下5方面谈谈二甲双胍的合理应用。

作用机制、适应证

二甲双胍的降糖作用不是靠刺激胰岛素分泌,而是通过改善胰岛素抵抗;它不会加重胰岛β细胞的负担,也不会导致高胰岛素血症。它的作用机制主要通过作用于肝脏靶点,抑制肝糖的异生,降低空腹血糖和餐后血糖;增加骨骼肌等外周组织对葡萄糖的摄取;抑制脂肪分解,降低游离脂肪酸;抑制食欲,减轻体重;延缓肠道对葡萄糖的吸收而实现。适用于2型糖尿病单用饮食控制效果不满意者;2型糖尿病单用磺脲类药物效果不好,可加双胍类药物;1型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定,用双胍类药物可减少胰岛素剂量,使病情稳定;2型糖尿病继发性失效,改用胰岛素治疗时,可加用双胍类药物,能减少胰岛素用量。

指南中的地位及作用评价

2008年ADA/EASD美国糖尿病协会和欧洲糖尿糖病协会2型糖尿病高血糖管理共识,将二甲双胍列为一线用药。在欧美国家糖尿病一经确诊就开始应用二甲双胍治疗(只要没有禁忌证),在各个阶段都可使用二甲双胍。2007版中国2型糖尿病防治指南中将二甲双胍作为超重、肥

胖患者首选药。UKPDS 2007首次证实,二甲双胍强化治疗的同时可以降低大血管并发症,肯定了二甲双胍的心血管保护作用,使其不但成为正常体重2型糖尿病首选口服降糖药之一,更成为超重或肥胖2型糖尿病患者惟一的首选药物。对新诊断2型糖尿病早期给予二甲双胍强化治疗,不但在治疗期间可显著降低心肌梗死发生风险,且其心血管保护作用在干预治疗后持续存在。二甲双胍也是目前惟一被美国FDA批准可用于儿童2型糖尿病的口服降糖药物。现有的大部

分临床研究显示了二甲双胍治疗多囊卵巢综合征所致不育的有效性,但目前仍缺乏大样本研究。

不良反应处理方法

二甲双胍最常见的不良反应是胃肠道不适,且呈剂量依赖性。患者可有腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲减少、口腔金属味等。这些症状可出现于初始治疗阶段患者,但通常为一过性,可在继续治疗中自行缓解。

为减少胃肠道反应,可通过减少剂量,从低剂量开始,饭中或饭后服用,坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失。服药期间每日饮水量≥1.5 L。同时改变药物的剂型,使用二甲双胍肠溶片能更有效安全地避免其胃肠道反应。二甲双胍胃膨胀滞留缓释片能延缓药物在胃中的停留时间,使药物恒定、平衡、持续地释放递送到胃肠上部的吸收位置,延长药物作用的持续时间,减少服用次数及对胃肠道的刺激,增加患者用药依从性,特别适宜于胃肠溃疡患者。

二甲双胍较罕见的也是最为严重的不良反应——乳酸性酸中毒,发生率约1/100万。主要表现为呕吐、腹痛,过度换气、神志障碍。存在肝脏疾病是本品发生乳酸性酸中毒的危险因素,因此肝功能不全患者应避免使用本药。由于本药主要以原形由肾排泄,肾功能不全使用此药可在体内大量积聚,另外任何缺氧状态都可加重、激发乳酸酸中毒的发生。当病人合并有肝、肾、心、肺功能不全、贫血及缺氧状态,或剂量过大时,均可增加乳酸酸中毒的危险。因此,二甲双胍禁用于糖尿病并发酮症酸中毒、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者。也不宜用于孕妇和哺乳期妇女,严重感染和外伤,重大手术以及临床有低血压和严重失血、贫血、全身情况较差患者(如营养不良、脱水)。

药物相互作用

口服二甲双胍后,药物血浆蛋白结合少,其不经肝脏代谢,主要以原形经肾排泄,绝大部分经肾小管分泌。当西咪替丁与二甲双胍合用时,可使二甲双胍的肾清除率减少,24小时排泄量减少27%,使其曲线下面积(AUC)增加50%,因此应尽量避免两者联合应用。

头孢氨苄可抑制二甲双胍肾清除,血药浓度峰值Cmax增加34%,AUC增加24%,使其不良反应发生率增加。

硝苯地平可促进二甲双胍的吸收,可使二甲双胍Cmax增加20%,AUC增加9%,联用时应密切监测血糖,防止低血糖及不良反应的发生。与华法林合用时,可增强华法林抗凝血作用,应减少华法林剂量,防止出血不良反应的发生。

含碘造影剂类药物通过肾脏排泄,与二甲双胍合用可导致乳酸酸中毒和急性肾衰竭,因此在应用注射造影剂前48小时停用二甲双胍,禁止两者合用。

酒精可增强二甲双胍对乳酸的代谢。在用药期间饮酒,可增加乳酸酸中毒的风险,因此用药期间应避免饮酒。

用药剂量

二甲双胍效应具有明显剂量依赖性。随药物剂量增加,使糖化血红蛋白的下降幅度亦增加。当日剂量≥1.5 g/日,具心血管保护作用,UKPDS证实二甲双胍可使大血管获益显著。能发挥抗动脉粥样硬化作用,使心肌梗死和中风发生率明显下降,减少心血管事件。建议二甲双胍的日剂量2.0 g,此剂量的胃肠道不良反应的发生并不高于使用低剂量,国外最大日剂量可用至3.0 g。对于国人来说,日剂量当达到2.0 g时,降糖效果达到最大,如再继续增加剂量,糖化血红蛋白不会进一步下降,反而胃肠道不良反应相应增加。因此,国人二甲双胍日最大剂量是2.0 g。老年患者肾功能减退,使用时药量应酌减。本药应用于>80岁患者时,患者血肌酐清除率应在正常范围内。使用时应避免与碱性溶液或饮料同用。同时由于二甲双胍影响小肠上段对维生素B12、叶酸和铁的吸收,因此对维生素B12、叶酸、铁缺乏患者禁用。