Sirtuin家族与心血管疾病相关性研究进展

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•综述•Sirtuin家族与心血管疾病相关性研究进展

汪潇潇1蒋维2#

a.重庆大学附属肿瘤医院/重庆市肿瘤研究所/重庆市肿瘤医院,

肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室,重庆400030;

2.四川大学生物治疗国家重点实验室,四川成都610041)

A d v a n c e s o f r e l a t i o n s h i p b e t w e e n S i r t u i n s a n d c a d i o v a s c u l a r d i s e a s e s

W ang X ia o-xia o1,Jiang W e i2,A

(1.C hongqing K e y L a b o ra to ry o f T ra n s la tio n a l Research fo r Cancer M etastasis and Individualized T re a tm e n t,Cancer H o s p ita l A ffilia te d to C hongqing U n iv e rs ity&C hongqing Cancer In s titu te&C hongqing Cancer H o s p ita l,

C hongqing 400030;2.State K e y L a b o ra to ry o f B io th e rap y and Cancer C e n te r,

W e st C hina H o s p ita l , Sichuan U n iv e rs ity,Sichuan Chengdu 610041)

摘要Sirtuin家族包括7个成员,均具有烟酿胺腺嘌呤二核香酸结合和催化的保守区域。尽管7个成员

具有这重要的共同特性,但是诸多证据显示它们的差异性远远大于它们的相似性,尤其在表达、催化活性以及生物

学功能方面。S irtuin家族蛋白具有去乙酿化酶活性或腺香二嶙酸一核糖转移酶活性,其中大部分成员具有去乙酿

化酶活性,可使被6氨基酸乙酰化的赖氨酸残基发生去乙酰化。在蛋白发生乙酰化的情况下,Sirtuins发挥的反转

性修饰加工可迅速调控蛋白活性及其调节的过程,可使细胞内乙酰化的蛋白均受到有利的调节,包括代谢和DNA

修复等。本文就Sirtuin家族发挥生物学功能的结构基础、与心血管疾病的相关性等方面进行阐述。

关键词:S rtm n家族;去乙酰化酶;心血管疾病

1Sirtuin ( Silent information regulator two proteins)家族成员的结构学特征及其实现蛋 白质去乙酰化活性的结构学基础

S r t u i n s的序列分析表明S r t u i n家族成员具有

高度保守的催化活性中心和不同长度和序列的N-

和C-末端片段。通过对S r t u i n家族成员进行X-射

线晶体结构分析,S ir t u in家族成员的活性中心区域

的结构相似,包含一大一小两个结构域。大结构域

为R o s s m a n n折叠区域,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N ic o tin a m id e adenine d in u c le o tid e,N A D+)的结

合区域,在不同的种属间具有高度保守性。小结

构域为不同的、多变的锌指结构,以及具有三到四个

螺旋结构的螺旋形模块。大、小结构域通过四个连

接环相连,且四个连接环间形成一个裂隙,其中的大

部分氨基酸残基是高度保守的。乙酰化的赖氨酸

和N A D从反方向插人裂隙中的疏水通道,是发挥

作者简介:汪潇潇,女,博士研究生,主管药师,主要从事药理研究,Email: 115076598@;

A通讯作者:蒋维,男,副教授,主要从事药理研究,Email: wcumsjw72@ 。去乙酰化催化作用的场所。由于锌离子离活性位点 太远,不能直接参与去乙酰化,但它对催化活性中心 区域结构的完整性的维持具有重要作用%&。四个半 胱氨酸残基在四面体几何结构中整合锌离子,锌离 子则使三个卩链聚集在一起,从而维持结构的稳定 性。S ir tu in s通过N A D和乙酰化赖氨酸底物的结 合、糖苷键的剪切、乙酰化基团的转换、烟酰胺和去 乙酰化赖氨酸的形成发挥其催化作用[4]。总之,S ir t u in的结构、各种底物和中间体/过渡态模板以 及产物等,为N A D和乙酰化赖氨酸底物的结合和 催化反应以及S ir t u in如何促进去乙酰化过程提供 了重要的信息。

2 Sirtuin 家族成员与心血管疾病

2.1 S ir t u in家族成员与心脏缺血/再灌注损伤

心脏缺血再灌注损伤包含了复杂的损伤因素,包括缺血时能量的缺失以及复灌时氧化应激的产 生,从而导致一系列细胞坏死通路的激活,最终导致 心脏损伤。S ir t u in家族蛋白被证实参与此损伤过 程中心肌细胞功能的调节,抵抗氧化应激,调控代i f

通路等。心脏在缺血状态下,能量代谢紊乱,腺苷酸 活化蛋白激酉每(A d e n o s in e m o n o p h o s p h a te p ro te in k in a s e,A M P K)活化,使得腺昔三憐酸(A d e n o sin e trip h o s p h a te,A T P)存储增加,消耗减少%&。S ir-0n s蛋白的活性与细胞能量代i f状态密切相关,即受到N A D+水平的调节。S u c h a n k o v a等发现A M P K活性的改变也与N A D+水平及S IR T1的活性相关,表明在心脏缺血时,S IR T1和A M P K有 密切的联系,且已有研究证实在缺血再灌时若S IR T1缺失,A M P K的活化也降低。此外,在缺 血再灌时小鼠心脏组织S IR T1的表达下降,S IR T1缺失的小鼠发生更严重的心梗损伤,而心脏特异性 过表达S IR T1的小鼠心梗面积明显减小,并且 S IR T1通过促进叉头转录因子1(F o r k h e a d b o x p r o t e in01,F0X01)的转录活性,促进其细胞核定 位,使得心肌细胞凋亡降低,抗氧化蛋白表达增加,氧化应激降低。在心脏功能障碍时,S I R T6表达 水平下降,使得细胞凋亡和衰老加重。S I R T6对低 氧诱导因子1( H y p o x ia in d u c ib le fa c to r-1,H I F-1) 的去乙酰化可能影响葡萄糖代谓丨[8]。线粒体作为心 脏能量的来源,心脏的生理功能与线粒体功能的完 整性密切相关。位于线粒体的S IR T3已被证实可 通过提高猛超氧化物歧化酶(M anganese s u p e ro x­ide d is m u ta s e,M n S0D)的活性,降低氧自由基 (R e­active o xyg e n species,R0S)的产生 %],进而改善缺 血再灌过程中的氧化应激,达到保护心脏的作用。并且S IR T3可通过去乙酰化线粒体膜通道孔(M i­to c h o n d ria l p e rm e a b ility tra n s itio n p o re,m P T P)白的亲环素D,使得促凋亡蛋白的释放减少。除了抗氧 化和抗凋亡的作用,S IR T3还可调节线粒体A T P 的合成[10]。总之,S ir tu in s,特别是S IR T1、3、6和7 在心 到 化应 ,基因 D N A,善心 。

2.2 S ir t u in家族成员与心脏肥大

心脏重塑包含了多方面的诱导因素,其表现通 常为心肌细胞的肥大、凋亡和纤维化组织的增加等。诸多证据表明表观遗传的修饰对于促进或抑制疾病 过程有重要作用。S ir tu in s家族可发挥其去乙酰化 酶的作用对转录调节等进行修饰。过表达S IR T1或应用白藜芦醇活化S IR T1后,S IR T1通过与过氧 化物酶体增殖物激活受体4(R e c o m b in a n t p e ro x i­som e p ro life ra to r a ctiva te d re ce p to r alpha,P P A R a)发生相互作用,增加P P A R a与核因子3B(N u c le a r fa c to r kappa-B,N F-k B)的 P ro te in65 (P65)亚基的 结合,导致P65的去乙酰化,同时也去乙酰化P P A R a的 调因子 化物 物

C辅激?§k L1A(P e ro x is o m e p ro life ra to r-a ctiva-te d re ce p to r-C co a c tiv a to r-1A,P G C-1A),从而抑制 苯肾上腺素导致的心肌肥大[11]。此外,体内体外 S IR T1的过表达也可改善血管紧张素I诱导的心 肌肥大和损伤。S IR T3和S IR T7基因敲除的小鼠 都表现出心脏肥大。其中S IR T3缺失的小鼠主要 表现为心脏间质的纤维化,而S IR T7缺失的小鼠主 要为炎症介导的心肌病变[12]。S IR T3是内源性的 心脏肥大的调节因子,通过活化叉头转录因子3 (F o rk h e a d b o x p ro te in 03, F o X03a)、抗氧化蛋白 M n S0D和过氧化氢酶(C atalase),降低R0S,使得 肾素一血管紧张素系统(R e n in-a n g io te n s in s y s te m,R A S)以及下游丝裂原活化蛋白激酶(M ito g e n-a c ti­vated p ro te in k in a s e,M A P K)/胞外信号调节激酉每 (E x tr a c e llu la r sig n a l-re g u la te d k in a s e,E R K)和Pho)p h a tid ylin o)ito l-4"5-bi)p h o)p h a te3-kina)e/ P ro te in k in a s e B (P I3K/A k t)信号通路的活化降低,进而抑制心脏肥大。S I R T6通过抑制In s u lin-lik e g ro w th fa c to r(IG F-A k t)信号通路,去乙酰化组 蛋白3的赖氨酸残基9位(H is to n e 3 L y s in e 9, H3K9),从而改善心脏肥大和心衰[10]。

2.3 S irtu in家族成员与高血压

高血压为血压长期增高的慢性疾病,血管发生 重塑,胞外基质改变。在高血压血管病变的过程中,细胞的增值,肥大,炎症,纤维化均为导致血管重塑 的因素%,3]。血管紧张素I在诱导高血压的过程 中,导致血管重塑,血管平滑肌增值,胶原堆积等。S IR T1可降低血管紧张素I诱导的N F k B与转化 生长因子%(T ra n s fo rm in g g ro w th fa c to r%l,T G F-%1)启动子的结合,从而降低炎症,缓解血管重塑,降 低血压%4]。动脉血管内皮功能受到一氧化氮(N i­tr ic o x id e,N0) 极大的影响,N0 的产生减少和内皮 型一■氧化氮合酉每(E n d o th e lia l n itr ic o xide syn th a s e,e N0S)性 的 低 与 S IR T1 功 的 低 切

关[15]。S IR T1功能的降低与N A D P H活性的提高 相关,进而提高超氧化合物阴离子的浓度,促进N0的降解,使得内皮功能障碍进一步加重。并且 S IR T1的缺失下调基质金属蛋白酶14 (M a tr ix m e ta llo p ro te in a s e-14, M M P-14),提高内皮因子和 谷氨酰胺转移酶的表达,从而促进纤维化。S IR T 2

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