08抗肿瘤药--烷化剂

3.3 环磷酰胺性质 3.芳香氮芥----环磷酰胺
含一个结晶水白色结晶或结
晶性粉末mp.48.5-52°C
失去结晶
水液化
性质
环磷酰胺的水溶液 (2%)pH4.0~6.0时,磷酰胺基不稳 定,易分解;加热更易分解。
注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用.
案
例
分
析
• 环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解 后需立即使用？
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
肿瘤的治疗方法
癌症晚期不适合手术
手术
对身体正常细胞的伤害大
药物
放疗
化学治疗为主.
抗肿瘤药物的分类
31 烷化剂 2 抗代谢物 3 抗肿瘤抗生素 4 抗肿瘤药物有效成分 35 抗肿瘤金属化合物
第一节 生物烷化剂
生物烷化剂
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物
2.2 2.脂肪氮芥----结构改造 芳香氮芥作用机理
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑 亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体， 再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3. 芳香氮芥---环磷酰胺
环磷酰胺
化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
• 先导化合物----氮芥 • 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
2.1 2.脂肪氮芥----结构改造 氮芥结构改造-1
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降 低其活性，提高选择性。
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
• 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
• 发生共价结合，使其丧失活性。
烷化剂毒副反应
• 属于细胞毒类药物:对增生 较快的正常细胞，同样产生 抑制作用如骨髓细胞、肠上 皮细胞、毛发细胞和生殖细 胞
• 产生严重的副反应①恶心② 呕吐③骨髓抑制④脱发等
分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易 水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更 易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针 剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.4 环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.1 环磷酰胺结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
3.2 环磷酰胺发现 3.芳香氮芥----环磷酰胺
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去
甲氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.3 脂肪氮芥作用机理
பைடு நூலகம்
• 氮原子碱性较强
–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子
–成为亲电性的强烷化剂
• 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
快
慢
快
慢
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.4 理化性质--稳定性
• 水溶液中很不稳定
–氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活
• 水溶液pH为3～5， • 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.5 盐酸氮芥缺点
• 仅对恶性淋巴瘤有效
• 选择性差
• 毒性很大 • 不能口服
2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
• 烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.2 脂肪氮芥结构特点
载体部分：
• R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
3.7 用途及不良反应
用途：抗瘤谱较广
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。
对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。
不良反应：毒性较其他氮芥类药物小
长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。
妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。
膀胱毒性源于丙烯醛。
二、乙撑亚胺类--塞替派
化学名：1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶
2.脂肪氮芥----结构2改造.1氮芥结构改造-2
②氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的 药物浓度。
溶肉瘤素(美法仑)
•注射给药
•左旋大于右旋，外消 旋体
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
•口服给药，
•左旋大于右旋，外消 旋体
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1 氮芥结构改造-3
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作 用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环 磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
烷化剂种类
1. 氮芥类
22. 乙撑亚胺类
33. 磺酸酯及多元醇类
4
4.
亚硝基脲类
学习 内 容
结构特点
发现
药物
作用机理
结构改造
理化性质
一、 氮芥类 1.脂肪氮芥--盐酸氮芥
化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.1 发现 芥子气
• 来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气
3.5 代谢途径
3.6 选择性 3.芳香氮芥----环磷酰胺
在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 --肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 具较强的烷基化能力 –游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 –负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 –降低磷酰基对氮原子的吸电子作用
3.芳香氮芥----环磷酰胺