自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用

北方药学2018年第15卷第6期·综述·
自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用
骆海坤袁耀辉王丽华（邢台市第三医院邢台054000）
摘要：近年来，自由基清除剂在临床实践中被广泛关注，以改善急性脑梗死患者的神经功能障碍及日常生活能力。

依达拉奉的化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑琳-5-酮，于2001年4月在日本第一次上市，是第一个用于临床治疗急性脑梗死的自由基清除剂，进一步的研究发现，依达拉奉在其他组织、器官也能起到抗氧化应激作用，具有较高的临床应用价值。

本文对依达拉奉的作用机制及临床应用进行综述。

关键词：依达拉奉自由基清除剂神经保护
中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：1672-8351（2018）06-0138-02
Possible mechanisms and clinical applications of Edaravone
Luo Haikun Yuan Yaohui Wang Lihua（Pharmacy Department，Xingtai third hospital，Xingtai，054000，China）
Abstract：Oxygen free radical scavengar is getting more and more medical attention.And Edaravone is recognized as a new neurprotective agent，first listed in Japan in2005.The chemical name of the agent is3-Menthyl-1-plenyl-1-pyrazolin-5-one，which can support the cells by interrupting lipin peroxidation caused by transferring a electron to free radicals.As the studies deepening，it was suggested Edaravone may be involved in anti oxidative stress of other organs.Therefore，possible mechanisms and clinical applications of the medicine are discussed.
Key words:Edaravone Oxygen free radical scavengar Neural protection
作为近年临床上广泛使用的自由基清除剂，在组织缺血过程中，依达拉奉能够有效对抗氧化应激所致的细胞损伤，其可能的机制包括清除自由基、抑制炎症介质产生等。

1依达拉奉的作用机制
1.1抑制氧化应激作用
1.1.1清除自由基：阴离子形式被认为有强大的自由基清除功能[1]。

依达拉奉在生理pH下，有50%以阴离子形式存在。

机体缺血再灌注损伤的情况下，组织处于缺氧状态，能量代谢发生障碍，大量自由基产生，氧自由基破坏细胞膜的结构和功能，断绝细胞的能源，引起细胞损伤、坏死、血管功能障碍等；过量NO与超氧阴离子生成亚硝基阴离子，攻击DNA、RNA和蛋白质，引起基因突变、酶活性丧失以及细胞代谢紊乱，造成细胞死亡。

此时，依达拉奉转化为阴离子形式，对氧自由基和氮自由基进行清除，降低氧化应激损伤从而发挥保护神经元作用。

高梅等[2]研究发现依达拉奉可维持脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）、NO、髓过氧化物酶（MPO）的水平；提高线粒体呼吸链的氧化磷酸化效率，最终抑制氧化应激，起到神经保护作用。

王永生[3]观察了依达拉奉对急性脑梗死患者血清氧化-抗氧化系统分子的影响，研究结果与国外报道一致，表明依达拉奉能够减轻急性脑缺血患者血清NO毒性，还能通过降低NOS活性从而减少NO含量。

还有研究显示，依达拉奉能够提高硝普钠诱导损伤的PC12细胞的活性，可能依达拉奉清除NO，从而减少氧化损伤，保护细胞形态，减少细胞凋亡。

1.1.2抑制脂质过氧化：氧化应激包括脂质过氧化、蛋白质过氧化以及核酸过氧化，代谢产物分别有3-硝基酪氨酸（3-NT），4-羟基壬烯酸（4-HNE）和8-羟基脱氧鸟苷（8-0HdG），朱晓蕾等[4]报道在依达拉奉保护缺血性脑损伤的机制的研究中，发现依达拉奉在缺血再灌注损伤早期和晚期都能降低小鼠缺血皮质区、内囊区以及外周血清中3-NT，4-HNE和8-0HdG的水平，尤其以下调4-HNE含量最为显著，提示依达拉奉能够有效抑制氧化应激反应。

1.2减少炎症介质产生，减轻组织损伤：脑缺血再灌注损伤过程中会释放大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等，炎症反应是脑缺血再灌注损伤过程中的重要环节。

缺血状态下大量IL-1β的产生，使其浓度急剧升高，参与神经损伤毒性。

TNF在再灌注损伤时，可能增加血脑屏障的通透性，且引起白细胞浸润，炎症因子聚集，参与再灌注区的炎性反应。

杨波等[5]的研究表明依达拉奉能有效降低脑梗死患者血清TNF和IL-1β含量，进而减轻由TNF和IL-1β引起的炎性级联反应，改善内环境，阻止脑梗死的进展。

国外也有类似报道，提示依达拉奉可能通过抑制炎症反应，改善再灌注损伤，从而达到对神经系统的保护目的。

2依达拉奉的临床应用
2.1在缺血性脑损伤中的应用：急性期脑梗死，是一种脑内血循环异常导致的急性缺血性脑功能障碍，脑细胞、脑组织在多种因素作用下缺血、缺氧，大量钙离子等物质流入脑细胞，与兴奋性氨基酸释放引发一系列的自由基连锁反应。

国内外研究都显示依达拉奉作为抗氧化剂和自由基清除剂可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，能改善急性脑梗死结局。

蔡奕秋等[6]观察了脑梗死分别进行常规治疗和常规基础上加依达拉奉治疗的疗效，结果发现，依达拉奉组神经功能改善情况优于常规治疗组，表明依达拉奉有利于改善神经功能，且依达拉奉组血清hs-CRP低于常规治疗组，提示依达拉奉可能降低血清hs-CRP水平。

另外，两组治疗期间均未出现肝肾功能受损、凝血功能异常等不良反应，显示依达拉奉安全、有效，具有较高的临床应用价值。

Uno等[7]通过检测脑梗死患者的血浆oxLOL、S-100B和Mn-SOD水平，结果显示依达拉奉具有修复大脑皮层脑梗死的氧化损失作用，降低脑损伤的功能。

袁同勤[8]发现在短暂性脑缺血治疗中，使用依达拉奉同样获益，能够减少短暂性脑缺血复发，预防脑梗死，且能改善卒中后的神经功能缺损。

依达拉奉对腔隙性脑梗死患者的神经缺损功能同样具有明显的改善作用。

杨志勇[9]等将腔隙梗死患者分为两组，分别进行常规治疗加口服抗血小板药物，常规治疗加依达拉奉治疗，研究发现依达拉奉和传统的抗血小板治疗均能明显改善神经缺损症状，但依达拉奉对感觉和上肢运动功能的恢复明显优于抗血小板治疗。

2.2在出血性脑损伤中的应用：神经保护剂在脑出血后是否应该使用存在争议，但近年来，不少临床研究显示，依达拉奉作为神经保护剂是安全的，能够有效改善临床预后，有较高的临床应用价值。

冉坤等[10]选取急性脑出血患者，观察依达拉奉对血清炎性因子和氧化应激产物的影响，结果发现，依达拉奉可降低c反应蛋白，肿瘤坏死因子-α，内皮素，白介素-6，白介素-8（IL-8），白介素-1β及氧化应激产物的水平，有效减轻急性脑出血患者的炎性反应与氧化应激反应，提高生活质量及改善神经功能。

曲
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病的常用方式，虽可在一定程度上改善病情，但随着药物使用时间的延长，极易出现较多不良反应，且易产生耐药性。

因此，临床上仍需探究更加有效的治疗方式。

中医上认为胃溃疡属于“胃脘痛”、“泛酸”范畴，肝胃不和型是该病的常见症型。

中医上通常将疏肝解郁、理气和胃作为治疗该病的关键[3]。

本研究在三联疗法治疗的基础上对观察组实施和胃消疡汤治疗，方中柴胡具有疏肝解郁、畅达气机的功效；枳实则具有行气散结的效果，与柴胡联合使用可强化畅达气机的功效；延胡索具有行气止痛的效果，郁金有行气解郁、活血止痛的功效；合欢皮具有调畅情志的功效；苏梗则具有行气宽中的功效；白茯苓、炒党参及炒白术则补益中气的功效；白术还可发挥补脾燥湿的效果；茯苓则具有利水渗湿的效果；煅瓦楞则有制酸止痛的效果，厚朴则有行气消积的效果；半夏则有消痞散结、降逆止呕的功效；陈皮则有健脾燥湿、化痰行气的效果；淡竹茹则有除烦止呕的效果；白芨有利于促进胃黏膜快速愈合；甘草则可调和诸药。

现代药理研究表明，党参还可显著提高机体免疫力，对修复
胃黏膜损伤有重要帮助。

诸药合用可达到标本兼治、疏肝健脾、行气和胃的功效，有利于改善症状。

本次研究结果显示观察组临床总有效率显著高于对照组（P<0.05），且治疗后观察组各项中医症候积分均明显优于对照组（P<0.05），随访1年，观察组复发率明显低于对照组（P< 0.05），表明在常规三联疗法的基础上对肝胃不和型胃溃疡实施和胃消疡汤经验方辨证治疗效果显著，可改善症状，减少复发，可在临床上推广。

参考文献
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大鹏等[11]同样发现依达拉奉治疗后，脑水肿、脑血肿体积、超敏反应蛋白及白介素6的水平明显降低。

丁进京[12]使用依达拉奉对创伤性蛛网膜下腔出血进行干预治疗，入选的100例患者随机分为对照组和干预组，对照组给予常规治疗，包括脱水、止血、对症及支持治疗，干预组在常规治疗基础上加用依达拉奉注射液30mg，加入250mL生理盐水，静脉滴注，每日2次。

治疗1个疗程后与对照组进行比较，干预组的有效率显著高于对照组。

2.3在心肌缺血性损伤中的应用：目前，依达拉奉在临床上主要用于急性脑梗死，但由于抗氧化和清除自由基作用，日渐受到学术界关注，关于依达拉奉应用于其他器官损伤保护的研究广泛开展，尤其对心肌缺血的改善作用得到证实。

有研究表明，依达拉奉能够降低急性心肌缺血患者血清中CK-MB同工酶浓度，缩小心肌梗死体积，提高左室射血分数，同
时降低单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）水平，对心肌缺血疗效较好。

康银玲[13]对符合适应症且行静脉内溶栓治疗的急性心肌梗死，在溶栓前以及治疗后给予依达拉奉，结果表明，对于急性缺血的心肌，在再灌注前给予依达拉奉处理可减轻氧自由基损伤，提高机体抗氧化应激的能力，有效改善心肌缺血再灌注损伤。

溶栓前以及治疗后给药对急性缺血性心肌的保护效果显著，认为依达拉奉可能是一种新的心血管病临床药物。

张剑[14]等筛选急诊冠状动脉介入术治疗后成功开通梗死血管的急性心肌梗死患者，观察依达拉奉对再灌注损伤的改善作用，研究发现，与常规治疗组比较，尽早加用依达拉奉能明显缩小心肌梗死面积，降低心律失常、心功能不全、血压骤降以及猝死的发生率。

阳诺等[15]在体外循环心脏停跳手术中应用依达拉奉，并于各个时点分别检测全血乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌钙蛋白（cTnT）及血清IL-6，IL-8含量，结果显示体外循环开始后各时点心肌酶的含量均较术前增加，且与对照组比较，各时点依达拉奉组心肌酶的含量均较低，表明依达拉奉可显著减少心肌酶漏出量，从而达到心肌保护效果。

3展望
依达拉奉清除自由基的作用，越来越受到临床重视，关于依达拉奉的研究仍在深入，动物实验显示，依达拉奉对其他器官的再灌注损伤同样具有保护作用，由此可见，依达拉奉未来不仅限于神经保护作用，还可能会应用于各种氧化应激损伤所致的疾病，更合理地发挥临床作用。

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