自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用

北方药学2018年第15卷第6期·综述·

自由基清除剂依达拉奉的作用机制及临床应用

骆海坤袁耀辉王丽华（邢台市第三医院邢台054000）

摘要：近年来，自由基清除剂在临床实践中被广泛关注，以改善急性脑梗死患者的神经功能障碍及日常生活能力。依达拉奉的化学名称为3-甲基-1-苯基-2-吡唑琳-5-酮，于2001年4月在日本第一次上市，是第一个用于临床治疗急性脑梗死的自由基清除剂，进一步的研究发现，依达拉奉在其他组织、器官也能起到抗氧化应激作用，具有较高的临床应用价值。本文对依达拉奉的作用机制及临床应用进行综述。

关键词：依达拉奉自由基清除剂神经保护

中图分类号：R969文献标识码：A文章编号：1672-8351（2018）06-0138-02

Possible mechanisms and clinical applications of Edaravone

Luo Haikun Yuan Yaohui Wang Lihua（Pharmacy Department，Xingtai third hospital，Xingtai，054000，China）

Abstract：Oxygen free radical scavengar is getting more and more medical attention.And Edaravone is recognized as a new neurprotective agent，first listed in Japan in2005.The chemical name of the agent is3-Menthyl-1-plenyl-1-pyrazolin-5-one，which can support the cells by interrupting lipin peroxidation caused by transferring a electron to free radicals.As the studies deepening，it was suggested Edaravone may be involved in anti oxidative stress of other organs.Therefore，possible mechanisms and clinical applications of the medicine are discussed.

Key words:Edaravone Oxygen free radical scavengar Neural protection

作为近年临床上广泛使用的自由基清除剂，在组织缺血过程中，依达拉奉能够有效对抗氧化应激所致的细胞损伤，其可能的机制包括清除自由基、抑制炎症介质产生等。

1依达拉奉的作用机制

1.1抑制氧化应激作用

1.1.1清除自由基：阴离子形式被认为有强大的自由基清除功能[1]。依达拉奉在生理pH下，有50%以阴离子形式存在。机体缺血再灌注损伤的情况下，组织处于缺氧状态，能量代谢发生障碍，大量自由基产生，氧自由基破坏细胞膜的结构和功能，断绝细胞的能源，引起细胞损伤、坏死、血管功能障碍等；过量NO与超氧阴离子生成亚硝基阴离子，攻击DNA、RNA和蛋白质，引起基因突变、酶活性丧失以及细胞代谢紊乱，造成细胞死亡。此时，依达拉奉转化为阴离子形式，对氧自由基和氮自由基进行清除，降低氧化应激损伤从而发挥保护神经元作用。高梅等[2]研究发现依达拉奉可维持脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）、NO、髓过氧化物酶（MPO）的水平；提高线粒体呼吸链的氧化磷酸化效率，最终抑制氧化应激，起到神经保护作用。王永生[3]观察了依达拉奉对急性脑梗死患者血清氧化-抗氧化系统分子的影响，研究结果与国外报道一致，表明依达拉奉能够减轻急性脑缺血患者血清NO毒性，还能通过降低NOS活性从而减少NO含量。还有研究显示，依达拉奉能够提高硝普钠诱导损伤的PC12细胞的活性，可能依达拉奉清除NO，从而减少氧化损伤，保护细胞形态，减少细胞凋亡。

1.1.2抑制脂质过氧化：氧化应激包括脂质过氧化、蛋白质过氧化以及核酸过氧化，代谢产物分别有3-硝基酪氨酸（3-NT），4-羟基壬烯酸（4-HNE）和8-羟基脱氧鸟苷（8-0HdG），朱晓蕾等[4]报道在依达拉奉保护缺血性脑损伤的机制的研究中，发现依达拉奉在缺血再灌注损伤早期和晚期都能降低小鼠缺血皮质区、内囊区以及外周血清中3-NT，4-HNE和8-0HdG的水平，尤其以下调4-HNE含量最为显著，提示依达拉奉能够有效抑制氧化应激反应。

1.2减少炎症介质产生，减轻组织损伤：脑缺血再灌注损伤过程中会释放大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等，炎症反应是脑缺血再灌注损伤过程中的重要环节。缺血状态下大量IL-1β的产生，使其浓度急剧升高，参与神经损伤毒性。TNF在再灌注损伤时，可能增加血脑屏障的通透性，且引起白细胞浸润，炎症因子聚集，参与再灌注区的炎性反应。杨波等[5]的研究表明依达拉奉能有效降低脑梗死患者血清TNF和IL-1β含量，进而减轻由TNF和IL-1β引起的炎性级联反应，改善内环境，阻止脑梗死的进展。国外也有类似报道，提示依达拉奉可能通过抑制炎症反应，改善再灌注损伤，从而达到对神经系统的保护目的。

2依达拉奉的临床应用

2.1在缺血性脑损伤中的应用：急性期脑梗死，是一种脑内血循环异常导致的急性缺血性脑功能障碍，脑细胞、脑组织在多种因素作用下缺血、缺氧，大量钙离子等物质流入脑细胞，与兴奋性氨基酸释放引发一系列的自由基连锁反应。国内外研究都显示依达拉奉作为抗氧化剂和自由基清除剂可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，能改善急性脑梗死结局。

蔡奕秋等[6]观察了脑梗死分别进行常规治疗和常规基础上加依达拉奉治疗的疗效，结果发现，依达拉奉组神经功能改善情况优于常规治疗组，表明依达拉奉有利于改善神经功能，且依达拉奉组血清hs-CRP低于常规治疗组，提示依达拉奉可能降低血清hs-CRP水平。另外，两组治疗期间均未出现肝肾功能受损、凝血功能异常等不良反应，显示依达拉奉安全、有效，具有较高的临床应用价值。Uno等[7]通过检测脑梗死患者的血浆oxLOL、S-100B和Mn-SOD水平，结果显示依达拉奉具有修复大脑皮层脑梗死的氧化损失作用，降低脑损伤的功能。

袁同勤[8]发现在短暂性脑缺血治疗中，使用依达拉奉同样获益，能够减少短暂性脑缺血复发，预防脑梗死，且能改善卒中后的神经功能缺损。

依达拉奉对腔隙性脑梗死患者的神经缺损功能同样具有明显的改善作用。杨志勇[9]等将腔隙梗死患者分为两组，分别进行常规治疗加口服抗血小板药物，常规治疗加依达拉奉治疗，研究发现依达拉奉和传统的抗血小板治疗均能明显改善神经缺损症状，但依达拉奉对感觉和上肢运动功能的恢复明显优于抗血小板治疗。

2.2在出血性脑损伤中的应用：神经保护剂在脑出血后是否应该使用存在争议，但近年来，不少临床研究显示，依达拉奉作为神经保护剂是安全的，能够有效改善临床预后，有较高的临床应用价值。

冉坤等[10]选取急性脑出血患者，观察依达拉奉对血清炎性因子和氧化应激产物的影响，结果发现，依达拉奉可降低c反应蛋白，肿瘤坏死因子-α，内皮素，白介素-6，白介素-8（IL-8），白介素-1β及氧化应激产物的水平，有效减轻急性脑出血患者的炎性反应与氧化应激反应，提高生活质量及改善神经功能。曲

138