催化不对称合成法在手性药物合成中的应用
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一般采用化学- 酶合成法, 即在涉及手性中心的生 成或转化步骤采用生物催化法[ 16] , 对一般合成步骤 则采用有机化学合成法, 以加速手性药物的合成。 2 1 还原反应
酶催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双 键 立 体 选 择 性 地 还 原 产生 特 定 构 型 的 化 合 物。
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 109 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
108 2005, Vol . 29, No. 3
药学进展
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 108 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
1 3 不对称催化环丙烷化 日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂
催化烯烃发生不对称环丙烷化反应, 合成了二肽抑 制剂 cilastatin, 合成路线如下[ 13] :
不对称氧化的另一重要反 应是不对称双 羟基 化。Jacobson 等[ 11] 用不同摩尔分数的手性配体金鸡 钠碱[ ( DHQ) 2PHAL] 和四氧化锇的催化体系进行了
烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反应用于药物 合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称 合成, 合成路线如下[ 12] :
∀ 综述与专论 ∀
Asymmetric Catalysis in Synthesis of Chiral Drugs
WANG Jun, XU Kai jun* , WANG Li chen
( Department of Basic Science, China Pharmaceutical University , Nanjing 210038, China)
2 2 氧化反应 酶催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢
键立体选择性氧化, 产生特定构型 的羟基化合物。 卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物, 用
于治疗高血压。采用化学- 酶合成法, 用皱落假丝 酵母将异丁酸立体选择性氧化为( R) 甲基 羟基 丙酸, 后者 与 L 脯氨 酸 缩合, 再 经巯 基化 可 得到 ( S) 卡托普利, 合成路线如下[ 18] :
2 3 水解及其逆反应 水解酶催化水解及相关的逆反应酯化、酰胺化
等, 在外消旋体的拆分中应用较多, 其用于不对称催 化合成药物的例子有 Schering Plough 公司对唑类抗
真菌药 SCH56592 的合成。首先采用南极假丝酵母 脂肪酶( Novozyme 435) 酰化潜手性二醇, 产生手性单 酯, 然后再通过碘化和三唑钠取代等反应生成关键 中间体, 进而合成最终产物, 合成路线如下[ 19] :
1 4 不对称氢氰化 美国 Du Pont 公司用糖配体与镍的络合物作为
催化剂, 合 成了非甾体抗炎药 萘普生, 合成路线如 下[ 14] :
1 5 酮的不对称还原 美国 Merck 公司用手性硼烷催化剂, 合 成了治
疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂 MK 0417, 合成路线如 下[ 15] :
2 酶催化不对称合成法
2005, Vol . 29, No. 3 107
试剂和繁琐的操作都限制了其工业化应用。而催化 不对称合成法经过 30 多年的研究, 已发展成最经济 有效地合成手性药物的方法。它通过使用少量手性 催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应, 直接合 成手性产物。它的巨大而突出的优势便是手性单位 增殖效应, 即使用 1 个单位的手性催化剂可以得到 几千甚至上万单位的手性药物, 这也是该研究领域 引人注目的重要原因。它可分为化学催化不对称合 成法和酶催化不对称合成法, 本文结合实例对这两 种方法用于手性药物的合成作一概述。
[ Abstract] Racemate resolution, chemical metric asymmetric synthesis and catalytic asymmetric synthesis are three methods to acquire chiral drugs by chemical measure among which the last method is the most eco nomical and efficient, including chemical catalytic asymmetric synthesis and enzymic catalyt ic asymmetric syn thesis. The two methods for synthesis of chiral drugs were summarized with examples. [ Key words] Chiral drugs; Asymmetric catalyse; Synthesis
自 20 世纪 90 年代以来, 手性药物的研发已成 为世界新药发展的 战略方向和热 点领域。这 是因 为, 生物体的手性特征及生命活动中的手性识别 过程, 导致手性药物对映体与机体相互作用存在药 效学和药动学差异[ 1] , 开发手性药物顺应了人体与 药物相互作用具高度立体选择性的特点; 1992 年 美国 FDA 规定, 所有在美国上市的混旋体新药, 其 生产者均需提供报告说明药物所含对映体各自的药 理作用[ 2] , 使得混旋体新药的开发费用成倍增长, 开 发周期大大延长, 而若申请的新药是纯光学活性体, 工作量和成本就大大减少, 促使人们积极选择开发 手性药物; ! 不对称催化反应的研究成功为手性药 物工业注入了新的且强大的技术动力, 适用于不同 不对 称 反应 类 型的 催 化剂 和酶 不 断 被合 成 和 发 现[ 3, 4] 。
药学进展
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 110 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
3结语
应用化学手性催化剂进行不对称合成的反应类 型还很多, 如不对称催 化烷基化反应、不对称 催化 Heck 反应、不对称 Reformatsky 反应、双键转移发应、 手性相转移催化反应等, 但它们应用于工业化生产 药物的例子并不多, 其原因不外乎立体选择性不能 达到要求、试剂昂贵、后处理困难等。
[ 接受日期] 2004 10 28
外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不 对称合成是利用化学手 段获得手性药 物的 3 种方 法。外消旋体拆分是一种经典的方法, 因其劳动强 度大, 会产生 50% 不适当异构 体且必须分离除去, 故通过拆分法获取手性药物的方法失去吸引力。化 学计量不对称合成, 即 1 个单位的手性因素只能获 得 1 个单位的手性药物, 手性单位不能得到增值, 属 于化学当量反应, 它又包括手性源法、手性助剂法和 手性试剂法 3 种方法。手性源法是通过手性底物中 已经存在的手性单元进行分子内定向诱导而得到产 物; 手性助剂法是通过事先连接在非手性底物上起 不对称诱导作用的基团对反应进行不对称诱导, 反 应结束后再将其除去; 手性试剂法则是通过手性试 剂直接与非手性底物反应而得到手性产物。这 3 种 方法除了应用廉价的天然手性物外, 高成本的手性
酶催化不对称合成法是利用酶促反应将潜手性 化合物转化为手性产物。该法反应条件温和, 酶用 量少, 具有高选择性, 也是手性药物合成方法研究的 热点。目前, 工业用酶大部分来自微生物, 少数来自 植物和动物, 随着基因工程及蛋白质工程技术的广 泛应用, 受资源限制的植物和动物来源的酶也可通
过微生物发酵大规模生产[ 4] , 使得用酶生产手性药 物的前景更加光明。而酶催化不对称合成手性药物
不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对 称催化反应[ 5] 。自 Knowles[ 6] 和 Horner[ 7] 发现 用于 不对称催化氢化的手性膦- 铑催化剂以来, 各种新 型手性膦配体被设计和合成, 并用于各种含双键化 合物的不对称催化氢化反应, 获得高立体选择性和 高催化活性。在 20 世纪 70 年代, 美国 Monsanto 公 司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕 金森病的 L 多巴, 合成路线如下[ 8] :
∀ 综述与专论 ∀
106 2005, Vol . 29, No. 3
药学进展Hale Waihona Puke Baidu
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 106 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
催化不对称合成法在手性药物合成中的应用
王 , 徐开俊* , 王礼琛
( 中国药科大学基础部, 江苏 南京 210038)
[ 摘 要] 结合实例就催化不对称合成的两种方法应用于手性药物合成作简要 概述。外消旋 体拆分、化学计量 不 对称 合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的 3 种方法, 其中催 化不对称合 成法是最 经济有效地 合 成手性药物的方法, 它又可分为化学催化不对称 合成法和酶催化不对称法。 [ 关键词] 手性药物; 不对称催化; 合成 [ 中图分类号] R914 5 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1001- 5094( 2005) 03- 0106- 06
2 4 转移与裂合反应 转移裂合酶可以立体选择性地催化 C C 键的形
成或断裂, 在手性合成中有很好的应用前景。利巴
韦林是一种抗病毒核苷类似物, 运用嘌呤核苷磷酸 化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现利巴韦林的酶不对 称催化合成, 合成路线如下[ 20] :
∀ 综述与专论 ∀
110 2005, Vol . 29, No. 3
1 化学催化不对称合成法
20 世纪 60 年代后期出现的使用手性配体与过 渡金属络合物催化的不对称合成反应大大加速了手
性药物的研究。化学催化不对称合成法的重要内容
便是手性配体及含金属催化剂的设计, 从而使反应 具有高效和高对映选择性。现已设计合成出近千种 手性配体[ 3] , 应用于手性药物的合成。 1 1 不对称催化氢化
药学进展
∀ 综述与专论 ∀
2005, Vol . 29, No. 3 109
LY300164 属于 5H 2, 3 苯并二氮 类 药物, 用 于治 疗神经退行性疾病。Eli Lilly 公司的研究人员将结 合酵母 ATCC14462( Zygosaccharomyces rouxii) 用 于该
药的合成, 大大提高了产率, 同时减少了污染, 合成 路线如下[ 17] :
种种迹象似乎表明酶催化技术的应用有着光明 的前景, 但是它也存在不可回避的问题, 如容量低、 产率低、反应速度慢、对化学和光不稳定、后处理中 存在相分离问题等。而化学催化不对称合成法具备 的两个特点是酶催化不对称合成法所不具备的, 即 潜手性底物来源广泛及 R 和 S 异构体同样易于生 成。当然, 具体选择哪一种方法更好, 应该具体问题 具体分析。如果能找到适宜的酶或菌种, 而产物的 需求量不大, 则选择酶催化不对称合成法较好。如 果难以找到适宜的菌种, 或者菌种昂贵, 而产物需求 量很大, 则应采用化学催化不对称合成法。笔者以 为, 生物酶的研究比化学催化剂的研究更复杂, 涉及 到的问题更多, 而且人类对药物的需求量大, 所以未 来几十年里, 化学催化不对称合成法在手性药物合 成中的应用会保持一个良好的发展态势。
1 2 不对称催化氧化 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成
中具有 重要地位。Katsuki 等[ 9] 报 道了用手性钛 酸 酯 [ ( + ) DIPT ] 及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化,
成功地实现了不对称环氧化。美国 ARCO 化学公司
很快应用此成果, 合成出 受体阻滞剂( S) 心得安, 合成路线如下[ 10] :
随着酶工程技术的发展, 酶催化不对称合成法 也在进步。比如, 固定化酶和固定化细胞技术可以 明显改善和提高酶的稳定性和使用寿命, 有利于实 现酶催化反应的连续化和自动化; 有机相酶催化技 术提高了非水溶性底物的溶解度; 多酶反应系统和 酶再生系统的研究, 进一步拓展了酶催化反应的应 用范围[ 4] 。
* 通讯作者: 徐开俊, 副教授; 研究方向: 催化合成; Tel: 025 85391151; E mail:webmaster@ alcopool. com
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 107 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
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酶催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双 键 立 体 选 择 性 地 还 原 产生 特 定 构 型 的 化 合 物。
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1 3 不对称催化环丙烷化 日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂
催化烯烃发生不对称环丙烷化反应, 合成了二肽抑 制剂 cilastatin, 合成路线如下[ 13] :
不对称氧化的另一重要反 应是不对称双 羟基 化。Jacobson 等[ 11] 用不同摩尔分数的手性配体金鸡 钠碱[ ( DHQ) 2PHAL] 和四氧化锇的催化体系进行了
烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反应用于药物 合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链的不对称 合成, 合成路线如下[ 12] :
∀ 综述与专论 ∀
Asymmetric Catalysis in Synthesis of Chiral Drugs
WANG Jun, XU Kai jun* , WANG Li chen
( Department of Basic Science, China Pharmaceutical University , Nanjing 210038, China)
2 2 氧化反应 酶催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢
键立体选择性氧化, 产生特定构型 的羟基化合物。 卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物, 用
于治疗高血压。采用化学- 酶合成法, 用皱落假丝 酵母将异丁酸立体选择性氧化为( R) 甲基 羟基 丙酸, 后者 与 L 脯氨 酸 缩合, 再 经巯 基化 可 得到 ( S) 卡托普利, 合成路线如下[ 18] :
2 3 水解及其逆反应 水解酶催化水解及相关的逆反应酯化、酰胺化
等, 在外消旋体的拆分中应用较多, 其用于不对称催 化合成药物的例子有 Schering Plough 公司对唑类抗
真菌药 SCH56592 的合成。首先采用南极假丝酵母 脂肪酶( Novozyme 435) 酰化潜手性二醇, 产生手性单 酯, 然后再通过碘化和三唑钠取代等反应生成关键 中间体, 进而合成最终产物, 合成路线如下[ 19] :
1 4 不对称氢氰化 美国 Du Pont 公司用糖配体与镍的络合物作为
催化剂, 合 成了非甾体抗炎药 萘普生, 合成路线如 下[ 14] :
1 5 酮的不对称还原 美国 Merck 公司用手性硼烷催化剂, 合 成了治
疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂 MK 0417, 合成路线如 下[ 15] :
2 酶催化不对称合成法
2005, Vol . 29, No. 3 107
试剂和繁琐的操作都限制了其工业化应用。而催化 不对称合成法经过 30 多年的研究, 已发展成最经济 有效地合成手性药物的方法。它通过使用少量手性 催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应, 直接合 成手性产物。它的巨大而突出的优势便是手性单位 增殖效应, 即使用 1 个单位的手性催化剂可以得到 几千甚至上万单位的手性药物, 这也是该研究领域 引人注目的重要原因。它可分为化学催化不对称合 成法和酶催化不对称合成法, 本文结合实例对这两 种方法用于手性药物的合成作一概述。
[ Abstract] Racemate resolution, chemical metric asymmetric synthesis and catalytic asymmetric synthesis are three methods to acquire chiral drugs by chemical measure among which the last method is the most eco nomical and efficient, including chemical catalytic asymmetric synthesis and enzymic catalyt ic asymmetric syn thesis. The two methods for synthesis of chiral drugs were summarized with examples. [ Key words] Chiral drugs; Asymmetric catalyse; Synthesis
自 20 世纪 90 年代以来, 手性药物的研发已成 为世界新药发展的 战略方向和热 点领域。这 是因 为, 生物体的手性特征及生命活动中的手性识别 过程, 导致手性药物对映体与机体相互作用存在药 效学和药动学差异[ 1] , 开发手性药物顺应了人体与 药物相互作用具高度立体选择性的特点; 1992 年 美国 FDA 规定, 所有在美国上市的混旋体新药, 其 生产者均需提供报告说明药物所含对映体各自的药 理作用[ 2] , 使得混旋体新药的开发费用成倍增长, 开 发周期大大延长, 而若申请的新药是纯光学活性体, 工作量和成本就大大减少, 促使人们积极选择开发 手性药物; ! 不对称催化反应的研究成功为手性药 物工业注入了新的且强大的技术动力, 适用于不同 不对 称 反应 类 型的 催 化剂 和酶 不 断 被合 成 和 发 现[ 3, 4] 。
药学进展
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 110 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
3结语
应用化学手性催化剂进行不对称合成的反应类 型还很多, 如不对称催 化烷基化反应、不对称 催化 Heck 反应、不对称 Reformatsky 反应、双键转移发应、 手性相转移催化反应等, 但它们应用于工业化生产 药物的例子并不多, 其原因不外乎立体选择性不能 达到要求、试剂昂贵、后处理困难等。
[ 接受日期] 2004 10 28
外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不 对称合成是利用化学手 段获得手性药 物的 3 种方 法。外消旋体拆分是一种经典的方法, 因其劳动强 度大, 会产生 50% 不适当异构 体且必须分离除去, 故通过拆分法获取手性药物的方法失去吸引力。化 学计量不对称合成, 即 1 个单位的手性因素只能获 得 1 个单位的手性药物, 手性单位不能得到增值, 属 于化学当量反应, 它又包括手性源法、手性助剂法和 手性试剂法 3 种方法。手性源法是通过手性底物中 已经存在的手性单元进行分子内定向诱导而得到产 物; 手性助剂法是通过事先连接在非手性底物上起 不对称诱导作用的基团对反应进行不对称诱导, 反 应结束后再将其除去; 手性试剂法则是通过手性试 剂直接与非手性底物反应而得到手性产物。这 3 种 方法除了应用廉价的天然手性物外, 高成本的手性
酶催化不对称合成法是利用酶促反应将潜手性 化合物转化为手性产物。该法反应条件温和, 酶用 量少, 具有高选择性, 也是手性药物合成方法研究的 热点。目前, 工业用酶大部分来自微生物, 少数来自 植物和动物, 随着基因工程及蛋白质工程技术的广 泛应用, 受资源限制的植物和动物来源的酶也可通
过微生物发酵大规模生产[ 4] , 使得用酶生产手性药 物的前景更加光明。而酶催化不对称合成手性药物
不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对 称催化反应[ 5] 。自 Knowles[ 6] 和 Horner[ 7] 发现 用于 不对称催化氢化的手性膦- 铑催化剂以来, 各种新 型手性膦配体被设计和合成, 并用于各种含双键化 合物的不对称催化氢化反应, 获得高立体选择性和 高催化活性。在 20 世纪 70 年代, 美国 Monsanto 公 司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕 金森病的 L 多巴, 合成路线如下[ 8] :
∀ 综述与专论 ∀
106 2005, Vol . 29, No. 3
药学进展Hale Waihona Puke Baidu
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 106 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
催化不对称合成法在手性药物合成中的应用
王 , 徐开俊* , 王礼琛
( 中国药科大学基础部, 江苏 南京 210038)
[ 摘 要] 结合实例就催化不对称合成的两种方法应用于手性药物合成作简要 概述。外消旋 体拆分、化学计量 不 对称 合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的 3 种方法, 其中催 化不对称合 成法是最 经济有效地 合 成手性药物的方法, 它又可分为化学催化不对称 合成法和酶催化不对称法。 [ 关键词] 手性药物; 不对称催化; 合成 [ 中图分类号] R914 5 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1001- 5094( 2005) 03- 0106- 06
2 4 转移与裂合反应 转移裂合酶可以立体选择性地催化 C C 键的形
成或断裂, 在手性合成中有很好的应用前景。利巴
韦林是一种抗病毒核苷类似物, 运用嘌呤核苷磷酸 化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现利巴韦林的酶不对 称催化合成, 合成路线如下[ 20] :
∀ 综述与专论 ∀
110 2005, Vol . 29, No. 3
1 化学催化不对称合成法
20 世纪 60 年代后期出现的使用手性配体与过 渡金属络合物催化的不对称合成反应大大加速了手
性药物的研究。化学催化不对称合成法的重要内容
便是手性配体及含金属催化剂的设计, 从而使反应 具有高效和高对映选择性。现已设计合成出近千种 手性配体[ 3] , 应用于手性药物的合成。 1 1 不对称催化氢化
药学进展
∀ 综述与专论 ∀
2005, Vol . 29, No. 3 109
LY300164 属于 5H 2, 3 苯并二氮 类 药物, 用 于治 疗神经退行性疾病。Eli Lilly 公司的研究人员将结 合酵母 ATCC14462( Zygosaccharomyces rouxii) 用 于该
药的合成, 大大提高了产率, 同时减少了污染, 合成 路线如下[ 17] :
种种迹象似乎表明酶催化技术的应用有着光明 的前景, 但是它也存在不可回避的问题, 如容量低、 产率低、反应速度慢、对化学和光不稳定、后处理中 存在相分离问题等。而化学催化不对称合成法具备 的两个特点是酶催化不对称合成法所不具备的, 即 潜手性底物来源广泛及 R 和 S 异构体同样易于生 成。当然, 具体选择哪一种方法更好, 应该具体问题 具体分析。如果能找到适宜的酶或菌种, 而产物的 需求量不大, 则选择酶催化不对称合成法较好。如 果难以找到适宜的菌种, 或者菌种昂贵, 而产物需求 量很大, 则应采用化学催化不对称合成法。笔者以 为, 生物酶的研究比化学催化剂的研究更复杂, 涉及 到的问题更多, 而且人类对药物的需求量大, 所以未 来几十年里, 化学催化不对称合成法在手性药物合 成中的应用会保持一个良好的发展态势。
1 2 不对称催化氧化 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成
中具有 重要地位。Katsuki 等[ 9] 报 道了用手性钛 酸 酯 [ ( + ) DIPT ] 及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化,
成功地实现了不对称环氧化。美国 ARCO 化学公司
很快应用此成果, 合成出 受体阻滞剂( S) 心得安, 合成路线如下[ 10] :
随着酶工程技术的发展, 酶催化不对称合成法 也在进步。比如, 固定化酶和固定化细胞技术可以 明显改善和提高酶的稳定性和使用寿命, 有利于实 现酶催化反应的连续化和自动化; 有机相酶催化技 术提高了非水溶性底物的溶解度; 多酶反应系统和 酶再生系统的研究, 进一步拓展了酶催化反应的应 用范围[ 4] 。
* 通讯作者: 徐开俊, 副教授; 研究方向: 催化合成; Tel: 025 85391151; E mail:webmaster@ alcopool. com
2005 年第 29 卷 第 3 期 第 107 页 Progress in Pharmaceutical Sciences
药学进展
∀ 综述与专论 ∀