细胞凋亡的分子机制_二_调节细胞凋亡的相关基因
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、 Ich- 1
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、 Nedd- 2
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、 Cpp32
[ 10]
。这个
家族的基因产物因能促进细胞死亡而被称为 死亡基因, 它们对细胞凋亡的调节一般认为 都是通过蛋白水解激活或失活底物蛋白实现 的。 ( 三) c - myc 、 c- fos、 c - jun 癌基因与细
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
达量很低, 因此它不足以使细胞停止生长或 死亡。但当细胞受到某种损伤如 DNA 损伤 或缺氧后 , P53 蛋白量的表达会急剧升高 , 使 细胞停止在 G1 期 , DNA 复制中止 , 以便有 足够的时间使损伤的 DNA 得以修复[ 13] 。如 损伤难以修复, P53 启动凋亡而引发细胞自 杀, 不致产生具有癌变倾向的基因突变。能 引起 P53 蛋白量升高的因素很多 , 几乎所有 能产生 DNA 损 伤的试剂、 药物 均能使 P53 蛋白升高, 包括紫外线、 X 射线、 各种抗癌药 物等。 周期蛋白 ( cyclin) 是细胞生长的正调节 蛋白。在细胞周期的调节中 , 周期蛋白通过 周期蛋白依赖性激酶 ( CDK) 对许多在 G1 期 至 S 期及 G2 期至 M 期起关键性作用的底物 进行磷酸化, 从而控 制细胞周期。 P53 就是 通过对 CDK 的调节而发挥在细胞周期中的 作用 的。 主要 认 为 是 通 过下 游 基 因 P21 、 P21w t / cip- 1 来抑制 CDK 。正常的细胞周 期受到细胞周期蛋白, CDK 及细胞周期调控 转录因子 E2F 的调控。其中 CDK 可使一系 列蛋白如 Rb 、 P107 、 P130 等发生磷酸化, 从 而解除 Rb、 P107、 P130 等对 E2F 的抑制作 用, E2F 得以发挥基因转录的能力, 促进一系 列基因包括 DHRF 、 TK、 cdc- 2 、 c- myc 等的 表达 , 使细胞进入细胞周期, E2F 的大量表达 可使 细 胞从 1 期 进 入 S 期[ 14] 。实 验 证明 E2F 能直接与 DNA 结合 , 但当 E2F 与另一 蛋白质 DP 结合后, 其 DNA 结合能力会大大 提高 [ 15] 。 虽然 Rb 和 P 53 都 能抑制细胞生长, 使 其停留在 G1 期 , 但与 Rb 不同 的是 P53 经 P21 WAF - 1/ CIP - 1 进行调控 [ 16] , 而 Rb 是 抑制 E2F 的转录 而间接 抑制 细胞生 长的。 由于 P53 有很强的 抑制细胞生长及致细胞 凋亡的能力 , 目前在临床上作为基因治疗的 主要试验基因之一。 ( 五) Fas/ Ap0- 1 细胞增殖、 分化、 存活等受各种细胞因子 的调控, 细胞因子通过细胞膜受体将信号传
DCC 、 NF - 1、 NF - 2 、 Rb 、 P 53、 WT - 1、 RET 、 VHL 、 MT S - 1、 WAF - 1/ CIP - 1 等, 它们与细胞周期的调节有关。 蛋白质的磷酸化和去磷酸化是调节生化 功能的主要修饰方法, 定位于核的抑瘤基因 的核磷酸蛋白在细胞周期各个阶段呈现出不 同的磷酸化状态 , 在 G0 或 G1 期核磷酸蛋白 为去磷酸化或低磷酸化状态 ; 在 S 期 , G1 晚 期及 G2 期为磷酸化状态。 1 Rb 抑癌 基因 Rb 基因表 达产 物为 P110, 其磷酸化是由细胞周期蛋白依赖性 C2( cyclin- dependent C- 2, cdc- 2) 激酶调 节的。Rb 和 P53 基因表达产物与一些转录 调控序列 结合后激活或 阻断相关基 因的转 录, 在细胞周期的调控中起重要作用。 Rb 抑 癌基因表达 产物 P110 蛋白 的低磷酸 化型, 可与细胞转录因子 E2F 结合形成复合物 , 阻 止 E2F 某些部位的转录, 这些部位包括一些 在细胞增殖上起主要作用的基因启动子, 如 c- my c 的启动子等。此外 P110 还可与另外 一些转录调节元件如视网膜母细胞瘤控制元 件( ret inoblastoma control element, RCE ) 、 转 化生长 因子 控 制元件 ( T GF control element , T CE) 结合。 Robins 和 Kim 等发现 c - fos、 c- myc 及 T GF- 基因启动子结构中 含有 RCE 或 T CE 序列, P110 与这些序列结 合后可阻抑 c- fos, c- myc 及 T GF 进而抑制细胞周期的进行。 2 P53 抑癌基因 转录,
。
研究发现将 ICE 注入 大鼠的成 纤维细 胞中会引起细胞的死亡, 另外把 ICE 基因转 染到大鼠 的成纤维细胞 中可以使细 胞出现 自杀! 现象。而将几种只能编码而无活性的 突变型 ICE 基因转染到大鼠细胞, 则不能发 生细胞死亡 , 这提示 ICE 可能参与细胞凋亡 的调节。有人发现 ICE 的这种作用受 Bc12 调控 , 当 Bc1- 2 活化时 , 可直接或间接抑 制 ICE 的功能, 此时细胞存活 ; 当 Bc1- 2 失 活时 , 它对 ICE 的抑制解除, 使 ICE 活化 , 细 胞进入凋亡过程。 到目前为止 , 已知的 Ced- 3/ ICE 基因 家族成员有: Ced- 3、 ICE、 ICErel ∀ 、 ICErel
[ 4] [ 3]
1984
年最先从滤泡性 B 细胞淋巴瘤 中分离出来 的。随后, Vanx 等人发现将 bc1- 2 基因导 入骨髓原始细胞 , 可使这些细胞的生存期明 显延长。M cDonnel 等也发现将 bc1- 2 与 Ig 重链基因串联形成的融合蛋白 , 导入小鼠受 精卵中 , 可使转基因小鼠的 B 细胞数积累, 而发生免疫母细胞性淋巴瘤。研究者因此怀 疑 bc1- 2 的高 表达, 是 阻断细胞程 序化死 亡, 导致淋巴瘤发生的直接原因。现已证实 bc1- 2 表达的蛋白质结合于线粒体内膜、 核 膜和内质网 , 当 bc1- 2 表达时, 它不影响细 胞的增殖, 而是起细胞凋亡的潜在性抑制作 用, 从而防止多种细胞系发生凋亡 , 包括淋巴 细胞系统和非淋巴细 胞系统。 bc1- 2 可防 止早期造血细胞系缺乏 1L - 3 、 GM - CSF 和 1L- 4 引起的细胞凋亡, 而对 1L - 2 和 1L 6 依赖的细胞系的存活无促进作用。有人认 为这种有选择地促进细胞存活作用是因 bc1 - 2 表达的蛋白产物能阻断内源性内切核酸 酶的 DNA 切割活性, 从而阻断 细胞的程序 化死亡过程。 目前发现另一些基因也有调节细胞凋亡 的作用, 和 bc1- 2 基因为同一家族 , 具有不 同程序的同源性 [ 2] 。主要有 Bc1- x L、 Bax 、 Bad 和线虫的 Ced- 9 等 , 它们共同具有两个 保守 区域 : Bc1 - 2 同 源区 1 和 2 ( BH 1 和
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中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
讲
座
细胞凋亡的分子机制( 二) 调节细胞凋亡的相关基因
汤新之 ( 一) bc 1- 2 癌基因和同源基因及其蛋 白 bc1- 2 癌基因是 T sujimoro 等人
[ 1]
BH 2 ) 。研究发现 Bc1- 2 和 Bax 各自可形成 同源二 聚体 , 也 可相 互结合 形成 异源 二聚 体 。Bax 的过度表达能促进细胞因子缺失 所诱导的细胞凋亡。 Bc1- 2 与 Bax 所形成 的异源二聚体中两者的比例决定细胞到底该 向存活还是死亡的方向发展, 这表明 Bc1- 2 抑制凋亡的作用必须通过与 Bax 形成异源二 聚体来实现。Bcl- x 也是一个与 Bc1- 2 同 源的蛋白 , Bcl- x 基因通过 mRNA 不同剪 切形成 Bcl- xS 与 BCl- xL 两种不同蛋白 , 这两种不同的蛋白在生物学功能正好相反 : Bcl- xL 与 Bc1- 2 同源, 且 功能与 Bc1- 2 相同, 可以抑制细胞凋亡 , Bcl - xL 能与 Bax 形成异源二聚体而抑 制凋亡, 而 Bcl - xS 的 作用正相反。Bcl- x 、 Bax 和 Bc1- 2 三者相 互作用共同形成 了一个凋 亡控制 系统。当 Bc1- xS 存在时 , 它优先与 Bcl- 2 形成异源 二聚体, 而使游离出来的 Bax 得以形成同源 二聚体, 诱导细胞凋亡。 另外一 个相关 蛋白称 为 Bad 蛋白, Bad 蛋白 能 和 Bc1 - 2 或 Bc1 - xL 形 成 二 聚 体[ 5] 。Bad 与 Bc1- x L 形成异源二聚体可阻 止 Bc1- xL 对凋亡的抑 制。其机理认为是 Bad 与 Bcl - xL 形 成稳定的异源 二聚体后 , 使 Bax 与 Bc1- xL 二聚体解离, Bax 游离出 来, 形成 Bax 同源二聚体 , 从而启动细胞程序 化死亡过程。而 Bad 与 Bc1- 2 结合不能阻 止 Bc1- 2 对凋亡的抑制。Bax 、 Bad 、 Bcl- xL 模式与上述 Bax 、 Bcl- xS 、 Bc1- 2 模式相似 , 两者的共同点是 Bax 为最终导致细胞凋亡的 启动因素。
[ 6]
胞凋亡。 在多数人类肿瘤细胞中发现 c- myc 的 扩增和高表达能促进细胞增殖和恶性变并抑 制细胞分化 , 有利于肿瘤的生成。 c- myc 癌 基因的持续高表达又可促进细胞凋亡。cmyc 基因所表达的 My c 蛋白 不仅参与细胞 的转录调控 , 而且影响细胞凋亡速度及其对 诱导因素的敏感性。阻断 c- myc 基因表达 则可防止 细胞凋亡和使 瘤细胞的 存活期延 长。 Even 等[ 11] 人认为 M yc 蛋白具有增殖和 凋亡的双重作用 , 究竟发挥那种作用还要看 有无其它因素参与。当 c- myc 低水平表达 时, 细胞生长受抑制; 当 c- myc 表达上升而 且血清生长因子存在时, 细胞进入增殖状态 ; 当缺乏生长因子时 , c- m yc 的高表达又可导 致细胞的凋亡 , 且这种作用可被 Bc1- 2 的作 用所抑制[ 12] 。有许多研究证据表明 c- my c 与凋亡抑制因子如 ras 基因协同作 用, 会使 细胞越过 P53、 Rb 等抑癌基因的抑制作用 , 从而发生癌变。 Pandy 等 人 发 现 在 密 度 停 滞 的 Swiss 3T 3 细胞中不仅 c- myc 可诱导其凋亡 , 其它 早期的细胞周期基因如 c- fos 、 c- jun 和 cdc - 2 也可诱导细胞凋亡。同时其他研究发现 在凋亡细胞被激活后 12 小时可检测到 cfos、 c- m yc、 c- jun、 cdc 和 Rb( ret inoblastoma tumour suppressor protein) 蛋白 磷酸化 的谱 峰, 在激 活后 18 小时可 见 DNA 片 段形成 , 有人认为起始因子通过一连串的级联式反应 途径, 诱 导细胞周 期早期基 因的活化 , 导致 DNA 片段的生成。 另外 c- fos 和 c- jun 结合形成 AP 1 复 合物 , 可作为转录因子调节细胞的凋亡过程。 Pandy 等人发现在无血清供给条件下, Swiss 3T 3 细胞保温 6~ 12 小时后即可检出 c- fos 和 c- jun 基因所形成的 AP - 1 复合物可进 一步激活与细胞凋亡有关的下游基因 , 导致 细胞凋亡。 ( 四) Rb 和 P53 抑癌基因 克隆的 抑瘤基因 达十多个 , 包括 APC 、
天津医科大学 ( 天津 300070)
中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
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最近又 发现 一 种 蛋白 分 子, 其 作用 与 Bc1- 2 作用相似, 称为 Bag - 1。 Bag - 1 和 Bc1- 2 共同作用可抑 制 F as 抗 体或细胞毒 性 T 细胞介导的凋亡 , 而这是 Bc1- 2 单独 无法抑制的, 这也许就是存在依赖 Bc1- 2 和 不依赖 Bc1- 2 两种凋亡抑制机制的原因。 Bc1- 2 抑制细胞凋亡的机 制尚不十分 清楚。有人认为 Bc1- 2 是一种抗氧化剂, 这 是因为自由基诱导的细胞凋亡能被过表达的 Bc1- 2 所抑制。 ( 二) Ced- 3/ ICE 家族与细胞凋亡 白细胞介素 - 1 - 转换酶 ( int erleukin1 - converting enzyme, ICE) 是 1989 年 Kos t urn 等在单核细胞中分离到的一种具有转换 1L- 1 酶活性的蛋白质 , 它能将人白细胞内 的 1L- 1 前体在 Asp- 116 与 Ala- 117 之 间切开, 使其转变为具有活性的 IL - 1 。哺 乳动物 ICE 基因 编码的蛋白质 为半胱氨酸 蛋白水解酶 , 它和线虫 发现的死亡 基因 ced - 3 编码蛋白在氨基酸序列上具有很大的同 源性
、 Ich- 1
[ 8]
、 Nedd- 2
[ 9]
、 Cpp32
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。这个
家族的基因产物因能促进细胞死亡而被称为 死亡基因, 它们对细胞凋亡的调节一般认为 都是通过蛋白水解激活或失活底物蛋白实现 的。 ( 三) c - myc 、 c- fos、 c - jun 癌基因与细
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
达量很低, 因此它不足以使细胞停止生长或 死亡。但当细胞受到某种损伤如 DNA 损伤 或缺氧后 , P53 蛋白量的表达会急剧升高 , 使 细胞停止在 G1 期 , DNA 复制中止 , 以便有 足够的时间使损伤的 DNA 得以修复[ 13] 。如 损伤难以修复, P53 启动凋亡而引发细胞自 杀, 不致产生具有癌变倾向的基因突变。能 引起 P53 蛋白量升高的因素很多 , 几乎所有 能产生 DNA 损 伤的试剂、 药物 均能使 P53 蛋白升高, 包括紫外线、 X 射线、 各种抗癌药 物等。 周期蛋白 ( cyclin) 是细胞生长的正调节 蛋白。在细胞周期的调节中 , 周期蛋白通过 周期蛋白依赖性激酶 ( CDK) 对许多在 G1 期 至 S 期及 G2 期至 M 期起关键性作用的底物 进行磷酸化, 从而控 制细胞周期。 P53 就是 通过对 CDK 的调节而发挥在细胞周期中的 作用 的。 主要 认 为 是 通 过下 游 基 因 P21 、 P21w t / cip- 1 来抑制 CDK 。正常的细胞周 期受到细胞周期蛋白, CDK 及细胞周期调控 转录因子 E2F 的调控。其中 CDK 可使一系 列蛋白如 Rb 、 P107 、 P130 等发生磷酸化, 从 而解除 Rb、 P107、 P130 等对 E2F 的抑制作 用, E2F 得以发挥基因转录的能力, 促进一系 列基因包括 DHRF 、 TK、 cdc- 2 、 c- myc 等的 表达 , 使细胞进入细胞周期, E2F 的大量表达 可使 细 胞从 1 期 进 入 S 期[ 14] 。实 验 证明 E2F 能直接与 DNA 结合 , 但当 E2F 与另一 蛋白质 DP 结合后, 其 DNA 结合能力会大大 提高 [ 15] 。 虽然 Rb 和 P 53 都 能抑制细胞生长, 使 其停留在 G1 期 , 但与 Rb 不同 的是 P53 经 P21 WAF - 1/ CIP - 1 进行调控 [ 16] , 而 Rb 是 抑制 E2F 的转录 而间接 抑制 细胞生 长的。 由于 P53 有很强的 抑制细胞生长及致细胞 凋亡的能力 , 目前在临床上作为基因治疗的 主要试验基因之一。 ( 五) Fas/ Ap0- 1 细胞增殖、 分化、 存活等受各种细胞因子 的调控, 细胞因子通过细胞膜受体将信号传
DCC 、 NF - 1、 NF - 2 、 Rb 、 P 53、 WT - 1、 RET 、 VHL 、 MT S - 1、 WAF - 1/ CIP - 1 等, 它们与细胞周期的调节有关。 蛋白质的磷酸化和去磷酸化是调节生化 功能的主要修饰方法, 定位于核的抑瘤基因 的核磷酸蛋白在细胞周期各个阶段呈现出不 同的磷酸化状态 , 在 G0 或 G1 期核磷酸蛋白 为去磷酸化或低磷酸化状态 ; 在 S 期 , G1 晚 期及 G2 期为磷酸化状态。 1 Rb 抑癌 基因 Rb 基因表 达产 物为 P110, 其磷酸化是由细胞周期蛋白依赖性 C2( cyclin- dependent C- 2, cdc- 2) 激酶调 节的。Rb 和 P53 基因表达产物与一些转录 调控序列 结合后激活或 阻断相关基 因的转 录, 在细胞周期的调控中起重要作用。 Rb 抑 癌基因表达 产物 P110 蛋白 的低磷酸 化型, 可与细胞转录因子 E2F 结合形成复合物 , 阻 止 E2F 某些部位的转录, 这些部位包括一些 在细胞增殖上起主要作用的基因启动子, 如 c- my c 的启动子等。此外 P110 还可与另外 一些转录调节元件如视网膜母细胞瘤控制元 件( ret inoblastoma control element, RCE ) 、 转 化生长 因子 控 制元件 ( T GF control element , T CE) 结合。 Robins 和 Kim 等发现 c - fos、 c- myc 及 T GF- 基因启动子结构中 含有 RCE 或 T CE 序列, P110 与这些序列结 合后可阻抑 c- fos, c- myc 及 T GF 进而抑制细胞周期的进行。 2 P53 抑癌基因 转录,
。
研究发现将 ICE 注入 大鼠的成 纤维细 胞中会引起细胞的死亡, 另外把 ICE 基因转 染到大鼠 的成纤维细胞 中可以使细 胞出现 自杀! 现象。而将几种只能编码而无活性的 突变型 ICE 基因转染到大鼠细胞, 则不能发 生细胞死亡 , 这提示 ICE 可能参与细胞凋亡 的调节。有人发现 ICE 的这种作用受 Bc12 调控 , 当 Bc1- 2 活化时 , 可直接或间接抑 制 ICE 的功能, 此时细胞存活 ; 当 Bc1- 2 失 活时 , 它对 ICE 的抑制解除, 使 ICE 活化 , 细 胞进入凋亡过程。 到目前为止 , 已知的 Ced- 3/ ICE 基因 家族成员有: Ced- 3、 ICE、 ICErel ∀ 、 ICErel
[ 4] [ 3]
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年最先从滤泡性 B 细胞淋巴瘤 中分离出来 的。随后, Vanx 等人发现将 bc1- 2 基因导 入骨髓原始细胞 , 可使这些细胞的生存期明 显延长。M cDonnel 等也发现将 bc1- 2 与 Ig 重链基因串联形成的融合蛋白 , 导入小鼠受 精卵中 , 可使转基因小鼠的 B 细胞数积累, 而发生免疫母细胞性淋巴瘤。研究者因此怀 疑 bc1- 2 的高 表达, 是 阻断细胞程 序化死 亡, 导致淋巴瘤发生的直接原因。现已证实 bc1- 2 表达的蛋白质结合于线粒体内膜、 核 膜和内质网 , 当 bc1- 2 表达时, 它不影响细 胞的增殖, 而是起细胞凋亡的潜在性抑制作 用, 从而防止多种细胞系发生凋亡 , 包括淋巴 细胞系统和非淋巴细 胞系统。 bc1- 2 可防 止早期造血细胞系缺乏 1L - 3 、 GM - CSF 和 1L- 4 引起的细胞凋亡, 而对 1L - 2 和 1L 6 依赖的细胞系的存活无促进作用。有人认 为这种有选择地促进细胞存活作用是因 bc1 - 2 表达的蛋白产物能阻断内源性内切核酸 酶的 DNA 切割活性, 从而阻断 细胞的程序 化死亡过程。 目前发现另一些基因也有调节细胞凋亡 的作用, 和 bc1- 2 基因为同一家族 , 具有不 同程序的同源性 [ 2] 。主要有 Bc1- x L、 Bax 、 Bad 和线虫的 Ced- 9 等 , 它们共同具有两个 保守 区域 : Bc1 - 2 同 源区 1 和 2 ( BH 1 和
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中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
讲
座
细胞凋亡的分子机制( 二) 调节细胞凋亡的相关基因
汤新之 ( 一) bc 1- 2 癌基因和同源基因及其蛋 白 bc1- 2 癌基因是 T sujimoro 等人
[ 1]
BH 2 ) 。研究发现 Bc1- 2 和 Bax 各自可形成 同源二 聚体 , 也 可相 互结合 形成 异源 二聚 体 。Bax 的过度表达能促进细胞因子缺失 所诱导的细胞凋亡。 Bc1- 2 与 Bax 所形成 的异源二聚体中两者的比例决定细胞到底该 向存活还是死亡的方向发展, 这表明 Bc1- 2 抑制凋亡的作用必须通过与 Bax 形成异源二 聚体来实现。Bcl- x 也是一个与 Bc1- 2 同 源的蛋白 , Bcl- x 基因通过 mRNA 不同剪 切形成 Bcl- xS 与 BCl- xL 两种不同蛋白 , 这两种不同的蛋白在生物学功能正好相反 : Bcl- xL 与 Bc1- 2 同源, 且 功能与 Bc1- 2 相同, 可以抑制细胞凋亡 , Bcl - xL 能与 Bax 形成异源二聚体而抑 制凋亡, 而 Bcl - xS 的 作用正相反。Bcl- x 、 Bax 和 Bc1- 2 三者相 互作用共同形成 了一个凋 亡控制 系统。当 Bc1- xS 存在时 , 它优先与 Bcl- 2 形成异源 二聚体, 而使游离出来的 Bax 得以形成同源 二聚体, 诱导细胞凋亡。 另外一 个相关 蛋白称 为 Bad 蛋白, Bad 蛋白 能 和 Bc1 - 2 或 Bc1 - xL 形 成 二 聚 体[ 5] 。Bad 与 Bc1- x L 形成异源二聚体可阻 止 Bc1- xL 对凋亡的抑 制。其机理认为是 Bad 与 Bcl - xL 形 成稳定的异源 二聚体后 , 使 Bax 与 Bc1- xL 二聚体解离, Bax 游离出 来, 形成 Bax 同源二聚体 , 从而启动细胞程序 化死亡过程。而 Bad 与 Bc1- 2 结合不能阻 止 Bc1- 2 对凋亡的抑制。Bax 、 Bad 、 Bcl- xL 模式与上述 Bax 、 Bcl- xS 、 Bc1- 2 模式相似 , 两者的共同点是 Bax 为最终导致细胞凋亡的 启动因素。
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胞凋亡。 在多数人类肿瘤细胞中发现 c- myc 的 扩增和高表达能促进细胞增殖和恶性变并抑 制细胞分化 , 有利于肿瘤的生成。 c- myc 癌 基因的持续高表达又可促进细胞凋亡。cmyc 基因所表达的 My c 蛋白 不仅参与细胞 的转录调控 , 而且影响细胞凋亡速度及其对 诱导因素的敏感性。阻断 c- myc 基因表达 则可防止 细胞凋亡和使 瘤细胞的 存活期延 长。 Even 等[ 11] 人认为 M yc 蛋白具有增殖和 凋亡的双重作用 , 究竟发挥那种作用还要看 有无其它因素参与。当 c- myc 低水平表达 时, 细胞生长受抑制; 当 c- myc 表达上升而 且血清生长因子存在时, 细胞进入增殖状态 ; 当缺乏生长因子时 , c- m yc 的高表达又可导 致细胞的凋亡 , 且这种作用可被 Bc1- 2 的作 用所抑制[ 12] 。有许多研究证据表明 c- my c 与凋亡抑制因子如 ras 基因协同作 用, 会使 细胞越过 P53、 Rb 等抑癌基因的抑制作用 , 从而发生癌变。 Pandy 等 人 发 现 在 密 度 停 滞 的 Swiss 3T 3 细胞中不仅 c- myc 可诱导其凋亡 , 其它 早期的细胞周期基因如 c- fos 、 c- jun 和 cdc - 2 也可诱导细胞凋亡。同时其他研究发现 在凋亡细胞被激活后 12 小时可检测到 cfos、 c- m yc、 c- jun、 cdc 和 Rb( ret inoblastoma tumour suppressor protein) 蛋白 磷酸化 的谱 峰, 在激 活后 18 小时可 见 DNA 片 段形成 , 有人认为起始因子通过一连串的级联式反应 途径, 诱 导细胞周 期早期基 因的活化 , 导致 DNA 片段的生成。 另外 c- fos 和 c- jun 结合形成 AP 1 复 合物 , 可作为转录因子调节细胞的凋亡过程。 Pandy 等人发现在无血清供给条件下, Swiss 3T 3 细胞保温 6~ 12 小时后即可检出 c- fos 和 c- jun 基因所形成的 AP - 1 复合物可进 一步激活与细胞凋亡有关的下游基因 , 导致 细胞凋亡。 ( 四) Rb 和 P53 抑癌基因 克隆的 抑瘤基因 达十多个 , 包括 APC 、
天津医科大学 ( 天津 300070)
中国中西医结合外科杂志 1998 年第 4 卷第 1 期
61
最近又 发现 一 种 蛋白 分 子, 其 作用 与 Bc1- 2 作用相似, 称为 Bag - 1。 Bag - 1 和 Bc1- 2 共同作用可抑 制 F as 抗 体或细胞毒 性 T 细胞介导的凋亡 , 而这是 Bc1- 2 单独 无法抑制的, 这也许就是存在依赖 Bc1- 2 和 不依赖 Bc1- 2 两种凋亡抑制机制的原因。 Bc1- 2 抑制细胞凋亡的机 制尚不十分 清楚。有人认为 Bc1- 2 是一种抗氧化剂, 这 是因为自由基诱导的细胞凋亡能被过表达的 Bc1- 2 所抑制。 ( 二) Ced- 3/ ICE 家族与细胞凋亡 白细胞介素 - 1 - 转换酶 ( int erleukin1 - converting enzyme, ICE) 是 1989 年 Kos t urn 等在单核细胞中分离到的一种具有转换 1L- 1 酶活性的蛋白质 , 它能将人白细胞内 的 1L- 1 前体在 Asp- 116 与 Ala- 117 之 间切开, 使其转变为具有活性的 IL - 1 。哺 乳动物 ICE 基因 编码的蛋白质 为半胱氨酸 蛋白水解酶 , 它和线虫 发现的死亡 基因 ced - 3 编码蛋白在氨基酸序列上具有很大的同 源性