抗心肌缺血药物

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LL-精氨酸一氧化氮途径
抗心肌缺血一再灌注损伤中, L-精氨酸一 氧化氮途径的作用明显。细胞凋亡是缺血再灌注中重要的损伤因子, 开胸心脏手术 中, 缺血-再灌注早期凋亡也严重影响术后 心功能恢复。在哺乳动物体内一氧化氮是 一个重要的凋亡调节因子, 具有引起凋亡 和抗凋亡的双向作用, 可能成为缺血性心 脏病和心力衰竭的治疗靶点。
NCX阻滞剂具有保护心肌和抗心律失常作用, 其中以KB-R7943为代表, 但选择性较差。苯丙 异硒哇类化合物选择性较好, 但需进一步研究。
1.2.2 钠-氢交换器 钠-氢交换器(NHE)参与调节胞液值和细胞 容量。分子克隆技术发现共有6个异构体, 其中NHE异构体1(NHE1)与心血管系统密切 相关。缺血-再灌注时pH值的变化, 激活 NHE1导致Na+超负荷,继发性引起Ga2+超载, 加重心肌损伤。此外, 心肌缺血时ATP降低 导致细胞膜上的蛋白酶和磷脂酶活化, 这 些酶的最适pH值在偏碱性范围, 再灌注使 已降低的pH值快速恢复, 去除了对上述酶 的抑制, 造成细胞损伤甚至死亡。
现在临床上常用的AngⅡ受体阻滞剂(如氯沙坦等) 可以选择性地抑制AT1。 血管紧张素转换酶2(ACE2)作为RAS的新成员, 最 初研究认为, 选择性抑制ACE2可能对心血管疾病 有一定的治疗作用。但研究发现, ACE2激活不仅 可以降低局部的AngⅡ浓度, 而且其产物Ang-(1-7) 还可以与其受体结合刺激NOS并抵消AngⅡ的作用。
ET-1受体拮抗剂抗缺血-再灌注性心律 失常作用的研究还处于临床前阶段。 应用选择性ET-A受体拮抗剂, 可预防室 性心律失常, 但ET-B受体对心律失常的确 切作用仍有争议, 部分ET-B受体拮抗剂并 没有减少心律失常的作用。
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转录调节因子
随着分子生物学技术的发展, 发现从基因 水平调节多个靶基因的转录及表达要比单 一基因治疗更有意义。转录调节因子调节 众多下游基因表达, 产生综合性生物效应, 从而可从多个环节保护缺血心肌。
激肽释放酶／ 6KS)可以舒张 血管、防止血栓形成, 同时KKS又是RAS生 理性对抗调节平衡的系统, 参与广泛的心 血管活动调节, 不影响血流动力学的情况 下, 防止心室重构及再狭窄等心血管疾病。 此外, 激活KKS还可抑制细胞凋亡、炎症、 肥大及纤维化, 促进血管生成。因此KKS, 可能成为抗心肌缺血药物的新靶点。
核因子NF3.1 核因子-κB（NF-κB ） NF-κB是调节免疫反应、应激反应、细胞凋 亡和炎症的中心环节。 NF-κB的激活虽然能 加重缺血损伤, 但也可能通过缺血预处理引 发心肌保护。研究发现NF-κB也参与由远距 离器官缺血预处理所引起的延迟心肌保护作 用。此外, NF-κB在动脉粥样硬化和冠心病 中也起重要作用。随着对其研究的深人, NFκB可能会成为心肌保护新的作用靶点, 为基 因治疗和新药的开发奠定基础。
2）增加冠状动脉血流量，改善缺血区血流 供应 硝酸甘油能较大舒张冠状动脉血管及侧支 血管，因而增加冠状动脉血流量，缓解心 肌缺血。 3）缺血心肌的保护作用 硝酸甘油释放NO及其促进CGPR和 硝酸甘油释放NO及其促进CGPR和PGI2生成 和释放，这些内源性物质对心肌细胞具有 直接保护作用。
2 普萘洛尔 药理作用： 1）降低心肌耗氧量 普萘洛尔阻断β 普萘洛尔阻断β1受体，使心率减慢，心收缩力 减弱，并能降低外周阻力，降低后负荷，减轻射 血阻抗，减少心肌耗氧量。 2）增加缺血区供血 普萘洛尔抑制心脏功能降低心肌耗氧量，小阻力 血管的自动调节机制使非缺血区的血管阻力增高， 而缺血区的阻力血管因缺氧代谢物堆积处于扩张 状态，促使血液流向缺血区。阻断β1受体，减慢 状态，促使血液流向缺血区。阻断β 心率，使舒张期延长，冠状动脉的灌流时间相应 延长，有利于血液从非缺血区流向缺血区。
肾素5 肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统（RAS）的成员—血 管紧张素Ⅱ(AngⅡ)除了参与调节水盐代谢 平衡、中枢神经系统活动、血压及血管紧 张度, 还可以通过激活AngⅡ1型受体(AT1) 引起心肌梗死后心室重构及心脏肥大；而 激活AngⅡ2型受体(AT2)引起近似相反的效 应, 包括血管舒张、抑制生长和抗肥大效 应，并在调节血压方面也起着重要的作用。
mitoKATP通道开放剂在不影响血压和心率 等血流动力学的情况下仍具有心脏保护作 用, 而且在保护作用范围内, 不引起负性 肌力作用。现在临床上应用的大多为非选 择性钾通道开放剂, 如吡那地尔虽然可减 少由异常自律性和后除极引发的再灌注室 性心律失常, 但同时容易触发以折返为主 要发生机制的缺血性室性心律失常。如果 选择性开放mitoKATP则不会引起心律失常。
抗心肌缺血药
前
言
缺血性心脏病系指冠状动脉功能性或器质性病变所 致的心肌缺血缺氧而引起的心脏病。正常情况下， 心肌耗氧量增加可通过增加冠脉供血而代偿，但冠 脉病变后由于管腔狭窄、管壁硬化及血管内皮损伤， 冠脉舒张功能减弱，冠脉循环血量下降，不能满足 增加心肌耗氧量的需求，引起心肌需氧与供氧失衡， 导致心肌相对或绝对缺血、缺氧，代谢产物积聚， 刺激心肌神经末梢引起疼痛。
抗心肌缺血药物新的作用靶点
1 离子通道相关靶点 1.1 线粒体ATP敏感钾通道 ATP敏感钾通道(KATP)是一种电压依赖性 配体门控通道, 能将细胞内能量与膜兴奋 性连接起来, 参与广泛的生理活动。 KATP有两种亚型，一种是位于细胞膜上 KATP(sKATP)，另一种是位于线粒体膜上的 KATP(mitoKATP) 。有研究发现，具有心脏保 护作用的靶点可能是mitoKATP, 而不是 sKATP 。
NHE1抑制剂保护心肌无种属依赖性, 降低 梗死范围、减轻ROS损伤、促进再灌注后心功 能恢复、调节内皮素和一氧化氮水平、参与缺 血预处理、减少心律失常及凋亡的发生。典型 的代表药物阿米洛利、卡立普多等。
内皮（ET） 2 内皮（ET）素受体
ET是目前发现最强的缩血管类物质之一。其 成员中的ET-1参与原发性高血压、缺血性心 脏病、充血性心力衰竭、心律失常及动脉粥 样硬化等多种心血管疾病的发生发展, 成为 上述疾病治疗的重要靶点。
正常心肌代谢特点 心肌主要依靠游离脂肪酸和碳水化合物作 为功能物质。有氧条件下，正常成人心脏 能量代谢所需ATP 60%～90%来源于游离脂 能量代谢所需ATP 60%～90%来源于游离脂 肪酸的氧化，10%～40%来源于葡萄糖的代 肪酸的氧化，10%～40%来源于葡萄糖的代 谢。 虽然脂肪酸氧化较糖代谢产生更多的ATP， 虽然脂肪酸氧化较糖代谢产生更多的ATP， 但是这是以消耗更多氧为代价的。与葡萄 糖相比，要产生同样的ATP，脂肪酸代谢大 糖相比，要产生同样的ATP，脂肪酸代谢大 约要多消耗10%～15%的氧气。 约要多消耗10%～15%的氧气。
四氢生物蝶吟（BH4），作用于L-精氨酸一 氧化氮途径, 是一氧化氮合酶(NOS)合成一 氧化氮所必需的。同时, BH4保留了Bcl-xL 的N端同源核心区域, 是其发挥抗凋亡作用 的基础。在缺血-再灌注期间给予BH4 、对 心肌有多方面的保护作用。
当BH4与人免疫缺陷病毒1型反式激活因子 (TAT)的蛋白转化区域相连接, 通过TAT转 化系统能够有效地将蛋白转化到靶细胞内 并能在再灌注后立即发挥作用。在缺血前 给予TAT- BH4, 可以调节线粒体膜的通透 性和抑制电压依赖性离子通道的活性, 几 乎完全抑制了其后的缺血-再灌注期细胞凋 亡, 从再灌注早期改善心脏功能。
3）改善心肌代谢 普萘洛尔减少游离脂肪酸生成，增加缺血 组织对葡萄糖的利用，维持缺血心肌能力 供应。
3 钙通道阻断药 药理作用： 1）增加缺血区供血 钙通道阻断药舒张血管平滑肌，扩张冠状动脉血 管和小阻力血管及侧支血管，对痉挛的冠脉也有 舒张作用，增加冠状动脉的血流量，增加缺血区 的血流供应。 2）降低心肌耗氧量 钙通道阻断药抑制Ca 钙通道阻断药抑制Ca2+内流，减慢心率，降低心 肌收缩力；阻止Ca 肌收缩力；阻止Ca2+进入平滑肌细胞，降低小动脉 和全身血管阻力，降低动脉压，减轻射血阻抗， 从而降低心肌耗氧量。
缺氧诱导因子HIF3.2 缺氧诱导因子-1（HIF-1） HIF-1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录 活性的核蛋白, 它能与靶基因结合, 通过 转录及转录后调控, 使机体对缺氧、缺血 产生适应性反应，减轻缺血后心肌损伤及 促进心功能恢复，减少细胞凋亡。
应用HIF-1α基因治疗不仅能表达血管内皮 生长因子(VEGF), 而且还表达其他缺氧诱 导的血管生成和存活因子以及它们在内皮 细胞上的受体, 从而促进血管生成。 HIF1α基因治疗克服了单独VEGF表达基因导致 新生血管渗透性过大的缺点。
ET-1与ET-A受体结合作用于平滑肌细胞 引起血管收缩和增生, 与ET-B受体的一个 亚型ET-B1结合介导内皮依赖性的平滑肌舒 张, 与ET-B2结合引起静脉血管收缩。 ET-1的受体拮抗剂及ET转换酶抑制剂可 抑制病理生理情况下ET-1的作用, 对心血 管疾病临床治疗具有广泛的应用前景。
但最近研究发现药物阻断ET-B受体或敲除 其基因对缺血后心脏有害, 病理损伤范围 扩大, 而这一作用是由ET-A受体激活所介 导。因此发现和运用更具选择性的ET-A受 体拮抗剂可能会对心力衰竭等疾病的治疗 更有价值。
抗心肌缺血药物的作用机制 1、增加心肌供氧量：舒张冠状动脉，解除冠状 动脉痉挛或促使缺血区血管生长及侧枝循环 形成而增加冠状动脉血流量； 2、减少心肌耗氧量：扩张外周血管，减少前后 负荷，降低心室肌张力，或减慢心率和减弱 心肌收缩力，从而减少心肌耗氧量； 3、改善心肌代谢：降低细胞内Ca2+浓度，保护 、改善心肌代谢：降低细胞内Ca 线粒体功能，降低游离脂肪酸，促进脂代谢 转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱； 4、抑制血小板和抗血栓形成药； 5、其他抗心肌缺血药。
治疗心肌缺血的药物
1 2 3 4 5 硝酸脂类；如硝酸甘油，硝酸异山梨酯 β-受体阻断剂；如普萘洛尔 钙通道阻断剂；如硝苯地平，维拉帕米 抗血小板和抗血栓形成药；如双嘧达莫 其他抗心肌缺血药；如卡维地洛，尼克地 尔
1 硝酸甘油 药理作用： 1）降低心肌耗氧量 硝酸甘油舒张容量血管，减少回心血量， 降低心室充盈压和容积，降低前负荷，降 低心室壁张力而降低心肌耗氧量；扩张小 动脉使外周阻力下降而降低后负荷，减少 心脏做功，以及缩短射血时间而降低心肌 耗氧量。
心肌缺血时心肌代谢变化 在心肌缺血时，心肌代谢的调整机制倾向 于将能量代谢的底物转化为葡萄糖，以提 高氧的利用率。此时，葡萄糖作为能量代 谢的底物其利用增加。但是此时脂肪酸的 氧化仍是缺血心肌能力的主要来源。一方 面，要产生同样的能量，脂肪酸氧化需要 比葡萄糖代谢消耗跟多的氧气；另一方面 心肌缺血时，摄取及利用高水平的脂肪酸 给心肌带来不利的影响。
因此, 开发对mitoKATP 具有更高选择 性的开放剂, 在保护缺血心肌的同时 避免心律失常的发生,将对缺血性心脏 病的治疗具有更重要的意义。
1.2 Ca2+调节相关靶点 对Ca2+调节除了经典的钙通道外, 还包括 两种离子交换器。
1.2.1 钠-钙交换器 钠-钙交换器（NCX）是一种可兴奋细胞膜上 的非ATP依赖的双向转运蛋白。缺血-再灌注 初期, 细胞膜损伤导致膜电位异常、通透性 改变、大量Na+进入细胞, 激活NCX，继发性地 引起细胞内Ga2+超载, 从而引起氧自由基(ROS) 的产生和细胞凋亡比。同时, NCX又可以通过 Ga2+激活的后除极引发缺血后心律失常。
脂肪酸氧化的增加抑制了丙酮酸脱氢酶的 活性，从而抑制了葡萄糖的有氧氧化，导 致乳酸及氢离子的积聚，细胞内PH降低， 致乳酸及氢离子的积聚，细胞内PH降低， 离子内环境稳定性下降、钙离子超载，影 响心肌功能。而且，心肌缺血时长链脂肪 酸β氧化过程的中间代谢产物会降低室颤 阙值，并导致心肌舒张功能降低。