【CN109809977A】一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法【专利】
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( 57 )摘要 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一
种2-溴-4-氟苯甲 醛的 制备方法 ，所述方法包括 以下步骤：(1 )将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制 成0 .1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液；( 2 )将溶 液升温至30-100℃ ，边搅拌边 加入溴化试剂 ，搅 拌进行反应1-24h；( 3 )再次加入溴化试剂，搅拌 进行反应24-72h ；( 4 )反应结束后 ，将反应液倒入 冰水中 ；( 5 )将水相用烷烃类溶剂萃取 ，合并有机 相，将有机相洗涤，然后减压浓缩去除有机溶剂， 得2-溴-4-氟苯甲醛粗品 ，将粗品精制 ，得到目标 产物2-溴-4-氟苯甲醛。本发明原料廉价易得，所 用到的溴化试剂是环境友好的水处理剂，且目标 产物纯化方法简单，利于工业化生产。
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CN 109809977 A
说 明 书
1/3 页一种2-溴-4-氟苯醛的制备方法技术领域 [0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法。
背景技术 [0002] 2-溴-4-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为前列腺素 D2抑制剂等药物的重要合成原料[US 2004/0162323 Al、WO 02/22621 A2]；或用于治疗抑 郁症的苄胺类衍生物[ZL 97194737 .6]的合成原料。因此它的合成具有非常重要的实用价 值和工业应用前景。 [0003] 对于2-溴-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下两种：1)2-溴-4-氟苯甲醇的 氧化[文献：Synthesis ,2013 ,45(24) ,3387-3391；Tetrahedron ,2015 ,71(38) ,6744-6748]。 如已 报道的专利[WO 02/22621 A2 ；US 2004/0162323 Al ；US 2005/0065200 Al、ZL 97194737 .6]主要采用以下方法合成：以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，通过碘甲烷甲酯化， 产物然后被二异丁基铝氢 (DIBAL)还原成2-溴-4-氟苯甲醇 ，并最终采用重铬酸吡啶盐 (PDC)将2-溴-4-氟苯甲醇氧化成2-溴-4-氟苯甲醛(如下面化学式)。然而，该方法所采用的 原料2-溴-4-氟苯甲酸单价并不便宜，而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属 铬 ，对环境污染危害极大 ，从而带来很大的 环保成本 ；此外 ，在还原甲 酯时 用到二异丁基铝 氢 ，反应条件苛刻 ，对设备要求很高 ，铝盐遇水后容易形成胶体乳化 ，后处理步骤也相当复 杂，不利于降低生产成本，从而阻碍了其工业化发展前景。
[0004]
[0005] 2) 还有一 种合成 策略 是 对 2-溴 -4-氟 苯 腈的 选择 性 控 制还 原 [Ang e wa nd te Chemie ,International Edition ,2017 ,56(9) ,2473-2477](如下面化学式)，然而该方法采 用DIBAL在低温下还原腈官能团 ，然后水解得到醛 ，由于中间体醛活性高 ，容易形成过度还 原成醇的 副产物 ，因此收率不高 ，且无法放大规模 ，其原料2-溴-4-氟苯腈的价格也较昂贵 ， 因此不具备商业化价值。
权利要求书1页 说明书3页 附图2页
CN 109809977 A
CN 109809977 A
权 利 要 求 书
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1 .一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： (1)将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制成0 .1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液； (2)将溶液升温至30-100℃，边搅拌边加入溴化试剂，搅拌进行反应1-24h； (3)再次加入溴化试剂，搅拌进行反应24-72h； (4)反应结束后，将反应液倒入冰水中； (5) 将水 相 用烷烃类溶剂萃取 ，合并有机 相 ，将有机 相洗涤 ，然后减压浓缩去除 有机溶 剂，得2-溴-4-氟苯甲醛粗品，将粗品精制，得到目标产物2-溴-4-氟苯甲醛。 2 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述酸 溶液为有机酸和/或无机酸，所述有机酸为醋酸、三氟乙酸或三氯乙酸，所述无机酸为硫酸、 盐酸或硝酸。 3 .根据权利要求2所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述酸 溶液为有机酸与无机酸的混合，有机与无机酸的体积比为1-20:1。 4 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2) 和步骤 (3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴素。 5 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(4)中冰水体 积为反应液体积的1-100倍。 6 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述烷 烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷或异辛烷，烷烃类溶剂的体积为水相体积的0 .01-1倍， 萃取次数为1-5倍。 7 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(5)中有机相 洗涤方法为，先用碳酸盐饱和溶液洗涤，然后再用饱和食盐水洗涤。 8 .根据权利要求7所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐饱和 溶液为碳酸钠饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液、碳酸锂饱和溶液或碳酸铯饱和溶液。 9 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：目标产物2-溴-4氟苯甲醛的收率为78-88％，纯度大于98％。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910044056 .X
(22)申请日 2019 .01 .17
(71)申请人 江苏理工学院 地址 213001 江苏省常州市中吴大道1801 号
(72)发明人 罗世鹏 张金龙 王欣 杨廷海 刘维桥
(74)专利代理机构 常州佰业腾飞专利代理事务 所(普通合伙) 32231
代理人 高姗
(51)Int .Cl . C07C 47/55(2006 .01) C07C 45/63(2006 .01) C07C 45/80(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109809977 A (43)申请公布日 2019.05.28
( 54 )发明 名称 一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法
种2-溴-4-氟苯甲 醛的 制备方法 ，所述方法包括 以下步骤：(1 )将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制 成0 .1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液；( 2 )将溶 液升温至30-100℃ ，边搅拌边 加入溴化试剂 ，搅 拌进行反应1-24h；( 3 )再次加入溴化试剂，搅拌 进行反应24-72h ；( 4 )反应结束后 ，将反应液倒入 冰水中 ；( 5 )将水相用烷烃类溶剂萃取 ，合并有机 相，将有机相洗涤，然后减压浓缩去除有机溶剂， 得2-溴-4-氟苯甲醛粗品 ，将粗品精制 ，得到目标 产物2-溴-4-氟苯甲醛。本发明原料廉价易得，所 用到的溴化试剂是环境友好的水处理剂，且目标 产物纯化方法简单，利于工业化生产。
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CN 109809977 A
说 明 书
1/3 页一种2-溴-4-氟苯醛的制备方法技术领域 [0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法。
背景技术 [0002] 2-溴-4-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为前列腺素 D2抑制剂等药物的重要合成原料[US 2004/0162323 Al、WO 02/22621 A2]；或用于治疗抑 郁症的苄胺类衍生物[ZL 97194737 .6]的合成原料。因此它的合成具有非常重要的实用价 值和工业应用前景。 [0003] 对于2-溴-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下两种：1)2-溴-4-氟苯甲醇的 氧化[文献：Synthesis ,2013 ,45(24) ,3387-3391；Tetrahedron ,2015 ,71(38) ,6744-6748]。 如已 报道的专利[WO 02/22621 A2 ；US 2004/0162323 Al ；US 2005/0065200 Al、ZL 97194737 .6]主要采用以下方法合成：以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，通过碘甲烷甲酯化， 产物然后被二异丁基铝氢 (DIBAL)还原成2-溴-4-氟苯甲醇 ，并最终采用重铬酸吡啶盐 (PDC)将2-溴-4-氟苯甲醇氧化成2-溴-4-氟苯甲醛(如下面化学式)。然而，该方法所采用的 原料2-溴-4-氟苯甲酸单价并不便宜，而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属 铬 ，对环境污染危害极大 ，从而带来很大的 环保成本 ；此外 ，在还原甲 酯时 用到二异丁基铝 氢 ，反应条件苛刻 ，对设备要求很高 ，铝盐遇水后容易形成胶体乳化 ，后处理步骤也相当复 杂，不利于降低生产成本，从而阻碍了其工业化发展前景。
[0004]
[0005] 2) 还有一 种合成 策略 是 对 2-溴 -4-氟 苯 腈的 选择 性 控 制还 原 [Ang e wa nd te Chemie ,International Edition ,2017 ,56(9) ,2473-2477](如下面化学式)，然而该方法采 用DIBAL在低温下还原腈官能团 ，然后水解得到醛 ，由于中间体醛活性高 ，容易形成过度还 原成醇的 副产物 ，因此收率不高 ，且无法放大规模 ，其原料2-溴-4-氟苯腈的价格也较昂贵 ， 因此不具备商业化价值。
权利要求书1页 说明书3页 附图2页
CN 109809977 A
CN 109809977 A
权 利 要 求 书
1/1 页
1 .一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： (1)将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制成0 .1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液； (2)将溶液升温至30-100℃，边搅拌边加入溴化试剂，搅拌进行反应1-24h； (3)再次加入溴化试剂，搅拌进行反应24-72h； (4)反应结束后，将反应液倒入冰水中； (5) 将水 相 用烷烃类溶剂萃取 ，合并有机 相 ，将有机 相洗涤 ，然后减压浓缩去除 有机溶 剂，得2-溴-4-氟苯甲醛粗品，将粗品精制，得到目标产物2-溴-4-氟苯甲醛。 2 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述酸 溶液为有机酸和/或无机酸，所述有机酸为醋酸、三氟乙酸或三氯乙酸，所述无机酸为硫酸、 盐酸或硝酸。 3 .根据权利要求2所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述酸 溶液为有机酸与无机酸的混合，有机与无机酸的体积比为1-20:1。 4 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2) 和步骤 (3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或溴素。 5 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(4)中冰水体 积为反应液体积的1-100倍。 6 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述烷 烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷或异辛烷，烷烃类溶剂的体积为水相体积的0 .01-1倍， 萃取次数为1-5倍。 7 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(5)中有机相 洗涤方法为，先用碳酸盐饱和溶液洗涤，然后再用饱和食盐水洗涤。 8 .根据权利要求7所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐饱和 溶液为碳酸钠饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液、碳酸锂饱和溶液或碳酸铯饱和溶液。 9 .根据权利要求1所述的2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，其特征在于：目标产物2-溴-4氟苯甲醛的收率为78-88％，纯度大于98％。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910044056 .X
(22)申请日 2019 .01 .17
(71)申请人 江苏理工学院 地址 213001 江苏省常州市中吴大道1801 号
(72)发明人 罗世鹏 张金龙 王欣 杨廷海 刘维桥
(74)专利代理机构 常州佰业腾飞专利代理事务 所(普通合伙) 32231
代理人 高姗
(51)Int .Cl . C07C 47/55(2006 .01) C07C 45/63(2006 .01) C07C 45/80(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109809977 A (43)申请公布日 2019.05.28
( 54 )发明 名称 一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法