抗真菌药物的联合应用

抗真菌药物的联合应用

【摘要】本文对抗真菌药物的联合应用进行综述。

【关键词】抗真菌；药物；应用

抗真菌药物能抑制或杀灭真菌的药物。真菌是一类真核细胞型微生物，包括各种霉菌、酵母菌、大型真菌等[1-2]。致病性真菌有白色念珠菌、发癣菌、表皮癣菌和小孢霉等[3-4]。真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小[5-7]。常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染药物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。抗深部真菌感染药物有氟胞嘧啶、两性霉素B、球红霉素、伊曲康唑等[8-9]。本文对抗真菌药物的联合应用进行综述。

1.抗真菌药现状

1.1抗生素类

（1）两性霉素B属多烯类抗深部真菌药，可抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，损伤膜的通透性，导致细菌内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，进而导致真菌死亡。两性霉素B结构中有一羧基和氨基，故兼有酸碱两性。

（2）制霉菌素也是多烯类抗真菌药，对深部真菌有明显抑制作用，对新型隐球菌、荚膜组织浆胞菌、皮炎芽生菌抗菌活性高。制霉菌素可与真菌细胞膜上的甾醇相结合，以致重要细胞内容物漏失而发挥抗真菌作用。

（3）灰黄霉素对各种皮肤癣菌（包括皮表癣菌属、皮癣菌属和小孢子菌属）有抑制作用，对深部真菌和细菌无效。灰黄霉素起抑菌作用，对生长旺盛的真菌有效。

1.2咪唑类

（1）克霉唑对大多数真菌具有抗菌作用，主要用于治疗各种皮癣、甲癣及耳道、阴道霉菌感染，但对头癣疗效较差。

（2）咪康唑抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同，对浅、深部真菌感染均有效，并且在两性霉素B不能耐受时，可作为替代药。咪康唑局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素。

（3）酮康唑（ketoconazole）对真菌具有抑菌和杀菌活性，对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收，血浆蛋白结合率达80%以上，但长期应用可导

致内分泌功能失衡。

（4）氟康唑作用强度与伊曲康唑类似，抗菌谱与酮康唑相近似。口服吸收好，服药后0.5～1.5h血药浓度达峰值，生物利用度达90%，大部分经肾以原形排出。氟康唑主要用于治疗隐球菌病、全身性念球菌病、急性或复发性阴道念珠菌病及免疫功能低下者预防真菌感染。

（5）伊曲康唑是一种高效、广谱、口服的三唑类抗真菌药物，是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药。伊曲康唑在脂肪组织、网膜、皮肤、指（趾）甲及子宫内膜、宫颈和阴道粘膜中浓度较高。伊曲康唑主要用于各种浅表真菌感染及全身性真菌病如隐球菌脑膜炎等。

1.3其它类

（1）特比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药，抗菌谱广，适用于浅表真菌引起的皮肤、指甲感染，如毛癣菌、狗小孢子菌、絮状表皮癣菌等引起的体癣、股癣、足癣、甲癣以及皮肤白色念珠菌感染。特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。

（2）氟胞嘧啶口服吸收快且完全，分布广，对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。氟胞嘧啶作用机制在于药物通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿嘧啶，从而阻断核酸的合成。

（3）大蒜素（Allicin）是从葱科葱属植物大蒜（Allium Sativum）的鳞茎（大蒜头）中提取的一种有机硫化合物，也存在于洋葱和其他葱科植物中。大蒜素是一种广谱抗菌药，具有消炎、降血压、降血脂等多种生物学功能。大蒜素对多种致病真菌包括白色念珠菌有抑制或杀灭作用。低浓度时主要抑制真菌生长，高浓度时可完全杀死真菌。大蒜素的抗真菌机制是：通过对巯基的氧化使蛋白质灭活；对含巯基的化合物如胱氨酸、谷胱氨酸发生竞争性抑制。

2.抗真菌药物的联合应用

2.1多烯类与唑类合用

多烯类抗真菌药是临床广泛选用于抗真菌感染的一类抗生素。多烯类抗真菌药是与真菌细胞膜中的麦角固醇相结合，干扰代谢、增加细胞膜通透性，导致细胞死亡。多烯类抗真菌药按结构分可分为：链状多烯类；多烯大环类抗生素；核苷类。咪唑类抗真菌药为人工合成，包括咪唑类和三唑类。唑类抗真菌药对白色念珠菌属、球孢子菌属、孢子丝菌属和新型隐球菌等有较强的抗菌活性，但对毛霉菌无效。Barchiesi等在小鼠隐球菌病动物实验中也发现，两性霉素B和氟康唑合用可相互增强抗菌活性[10]。用两性霉素B与唑类药物合用于临床治疗成功的疾病有：非洲组织胞浆菌病、念珠菌病、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等[11]。

2.2多烯类与丙烯胺类合用

丙烯胺类抗真菌药为角鲨烯环氧化酶的非竞争性抑制药，可导致角鲨烯积聚和麦角固醇的合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能。丙烯胺类广谱抗真菌药，杀灭皮肤癣菌，抑制念珠菌。丙烯胺类主要药物布替萘芬、特比奈芬等。Ryder等报道用特比萘芬与两性霉素B合用作用于烟曲霉和黑曲霉时均有协同和相加作用[12].

2.3唑类与丙烯胺类合用

文献报道伊曲康唑和特比萘芬合用交替冲击治疗趾甲真菌病要比单用特比萘芬冲击治疗的效果好[13]。唑类与丙烯胺类作用于真菌麦角固醇合成的不同位点，唑类抑制细胞色素P450类固醇合成酶，丙烯胺类则抑制角鲨烯环氧化酶，故有协同或相加作用的可能。

【参考文献】

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[2]刘士敬.抗真菌药物的临床使用策略[J].中国社区医师，2009（23）.

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[11]Louie A，Liu W，Miller DA，d a/.Etficacies of dose fluconazole plus amphoteriein B and high-d，～fluconazole plus 5一fluorocytosit amphoteriein B.fluconazole.and 5一fluorocytosine monotherapies in tre’～llment of