糖尿病动物模型

糖尿病动物模型糖尿病是一种终生的长期性的，以不能维持正常血糖稳态为特点的代谢性疾病。糖尿病分类繁多，但最主要的有 I 型糖尿病和 II 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus , T2DM。目前认为II型糖尿病的基本机制是B细胞分泌胰岛素相对或绝对不足。动物模型被越来越多

地用于研究T2DM但是糖尿病动物模型众多，各有优劣。选择合适的动物模型对糖尿病研究至关重要。

在动物选择上 ,主要以哺乳动物为主 ,啮齿鼠类使用量最大 ,应用最广 , 主要用于药物筛选、病理改变等方面研究。家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面。近年来,小型猪产生兴趣，如Yucatan小型猪越来越受到重视 , 因为其消化系统的器官功能更接近人类 , 且具有自发性糖尿病倾向,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传，发病 1 年内可产生眼底微血管增殖型改变等。

1.动物选择

主要以哺乳动物为主。啮齿鼠类使用量最大，应用最广；家兔主要用于糖尿病性高脂血症等方面的研究。近年来，如 Yucatan 小型猪因其与人类更加接近的消化系统而越来越受到重视，且小型猪有自发性糖尿病倾向。

2.几种常用的啮齿类动物模型

2.1. 肥胖模型

2.1.1. 瘦素相关基因改变诱导的动物模型

ob/ob

2.1.1.1. Lep 小鼠

背景为C57BL/6J,为位于6号染色体的Lepob等位基因突变形成自发

性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从 4 周开始呈现出肥胖，之后体重

急速增加。出现肥胖后，该小鼠饮食过量，呈现高血糖、高胰岛素血

症、妊娠能力低下、代谢低下等特征。

db/db

2.1.1.2.Lep 小鼠

背景为 C57BLKS/J, 为位于 4号染色体的 Lerpdb 等位基因突变形

成自发性的纯合子糖尿病小鼠。该小鼠从 3-4 周开始呈现出肥胖体

征 . ，血胰岛素从 10-14 天开始增加，血糖值从 4-8 周开始急速增

加。呈现出多饮，多食，多尿的临床表现。血糖开始上升后，胰岛的

分泌胰岛素的B细胞消耗严重。这类小鼠

平均寿命约 10 个月，末梢神经系统，心血管系统，免疫系统，糖

尿病性肾病等多个系统均可观察到病理变化。

2.1.1.

3.Zucker 肥胖大鼠 /Zucker 肥胖糖尿病大鼠

由Merck M-strain 和sherman大鼠杂交而来的大鼠。其染色

体的 Lepr fa等位基因突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。 4 周开

始呈现出肥胖， 10 周开始体重急速增加，多伴有多食。该大鼠还有

高脂血症、高胰岛素血症、高瘦素血症、妊娠能力低下代谢低下

等临床特征。该大鼠模型的脂肪细胞的数量和体积增加，限制食物

量也可以导致体重过度增加和过度的脂肪堆积。空腹时，血糖值一般

在正常范围内

2.1.2. 多基因诱导的模型

2.1.2.1. KK-A 小鼠

KK-A Y小鼠是典型的自发性II型糖尿病模型小鼠，具有过量饮食、肥

胖、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、葡萄糖不

耐受等临床特点。

2.1.2.2.TallHo/Ing 小鼠

2.1.2.

3.Otsuka Long Evans Tokushima Fat rat

Long-Evans系大鼠建立的自发性2型DM莫型动物。该大鼠有多食、

肥胖、多饮和多尿等临床特征，能缓慢地自然产生 2 型

DM自8周起血清甘油三酯、胆固醇和餐后血糖身高，随着年龄的增

长，血清甘油三酯和餐后血糖不断升高。从 12周起出现明显的胰岛

素抵抗。尿蛋白自 30 周龄起明显增多，且随年龄的增加而迅速增

加，该模型大鼠胰腺呈进行性纤维化。在

22 周龄时，可出现肾小球基底膜增厚；以上胰腺和肾脏不同

阶段的病理变化，与临床2型DM患者的病理表现极为相似。

2.1.

3. 饮食诱导的模型

饮食也可诱导出糖尿病模型。比如，通过长期用含果糖饮食喂 养大

鼠，可制成糖尿病模型，大鼠会出现体重上升，血中胰岛 素上升，糖耐量受损，及胰岛素耐受实验呈阳性。

B 细胞功能/数量改变导致的糖尿病模型

Goto-Kakizaki (GK 大鼠

GK 大鼠自3〜4周龄起开始发生明显的高血糖。在高血糖发生 前，常有一段血糖正常时期，类似人类的 DM 前期。此期具有葡 萄糖刺激的胰岛素分泌受损、B 细胞数目减少、胰岛素的敏感 性降低、胰岛素抵抗等特征。GK 大鼠血压也较正常wistar 大 鼠高。此外，该模型大鼠具有与人类2型DM 微血管并发症相似 的改变如运动神经传导速率减慢、神经纤维有节段性脱髓鞘、 轴突变性、视网膜血管内皮生长因子(VEGF 表达增加、视网 膜局部血流减少、白蛋白尿、肾小球基底膜增厚、肾小球肥大 和硬化等改变。

链脲佐菌素诱导的糖尿病

用链脲佐菌素腹腔注射或四氧嘧啶静脉注射可诱发糖尿病，常 用动物

有小鼠、大鼠、家兔和狗。四氧嘧啶进入体内后能迅速 被胰岛B 细胞摄取，影响细胞膜的通透性和细胞内 ATP 的产生, 抑制葡萄糖介导的胰岛素分泌。四氧嘧啶主要通过产生氧自由 基破坏B 细胞结构，导致细胞的损伤及坏死，从而阻碍胰岛素 的分泌，使血清胰岛素水平降低。因为四氧嘧啶导致糖尿病的

同时也造成肝、肾组织中毒性损害并且部分采用四氧嘧啶制造

2.2. 2.2.2.2.2

的DM动物模型可自发缓解，因此目前已经很少应用。

2.2.

3.P ancreatectomy

切除全部或大部分胰腺，到保存胰十二指肠动脉吻合弓，可制作出糖尿病模型。其机制是切除胰腺后，B细胞缺失而产生永久性糖尿病。