吲哚美辛微囊栓的制备研究【开题报告】

开题报告

药学

吲哚美辛微囊栓的制备研究

一、综述本课题国内外研究动态，说明选题的依据和意义

吲哚美辛是一种解热镇痛抗炎药,也称非甾体抗炎药（NSAIDs），是一类具有解热和镇痛作用，而且绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。吲哚美辛的化学名为2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基--1H-吲哚3-醋酸，它的分子量为357.79，其pka为4.5。它的作用机制是抑制了下丘脑的COX，从而阻断了PGE的合成，使体温调节中枢的体温定点恢复正常。但NSAIDs只能使发热者的体温下降，而对正常人的体温没有影响。其口服吸收完全，在2h时达Cmax。吸收后大约有90%与血浆蛋白结合，且主要经肝脏去甲基代谢，其代谢物从尿，胆汁，粪便排泄，但约10%～20%以原形由尿排泄。根据其性质，临床上常用于治疗镇痛如各类风湿性、肾小球肾炎，类风湿性关节炎，早产儿动脉导管未闭，胆绞痛等。

但是，吲哚美辛在常规治疗剂量下会出现比较多的不良反应(例如胃肠道和中枢神经系统的不良反应)，其发生率可高达35%～50%，从而导致有10%～20%患者无法继续接受治疗。

为了降低这些不良反应，国内外的药学学者和相关的专业人士作了大量的研究工作，通过改变剂型来改善吲哚美辛的不良反应。近年来出现的一些比较成熟的剂型，例如：吲哚美辛乳膏剂，吲哚美辛贴片，吲哚美辛栓剂，吲哚美辛胶囊剂和吲哚美辛搽剂。但是随着临床医学的发展，一种药物不仅仅只降低其不良反应，还要提高其生物利用率，延长其在体内的半衰期。这也是本实验所要研究和探索的。

近年来缓释制剂（指用药后能在较长的时间内持续释放药物来达到长效作用的制剂）的研究制备大大提高了药物的生物利用率，避免了一天多次多药，而达到缓释，控释的方法有很多种，比如：包衣，制成微囊，制成不溶性骨架片剂，增加黏度以减少扩散速度。本课题主要把吲哚美辛制成微囊栓来控制药物的溶出速度。

微囊是一种利用天然的或合成的高分子材料将固体或者液体药物包裹而成的

微小囊状物。微囊由囊芯和囊壁组成。微囊对动物机体也非常的安全,且具有性质稳定、无毒副作用、也不影响药物的药理作用，而且还具有一定的强度及渗透性、能够完全包住药物等等的优点。目前，采用微囊化技术的药物已经超过了30种，如抗生素，多肽等等，而将吲哚美辛微囊化，制得的具有缓释效果的吲哚美辛载药的微囊，除了可以减少吲哚美辛的用药次数，还可以稳定吲哚美辛的血药浓度，控制不同病理情况下的用药时间。本课题的最终制剂是吲哚美辛微囊栓剂，微囊栓也是近年来研发的一种新的剂型。

栓剂是药物与适宜的基质制成的具有一定形状供人体腔道内给药的固体的制剂。在常温下栓剂为固体，但塞入腔道后，在体温的影响下能够迅速的溶解到分泌液中，逐渐释放药物而产生局部或者全身作用。开始人们只认为栓剂只能起润滑、收敛、局麻等局部作用，后来发现栓剂也可以通过直肠吸收药物而发挥全身作用，并且可以避免肝脏的首过效应。

栓剂是一种古老的剂型，在公元前1550年的埃及《伊伯氏纸草本》中已经有所记载。中国使用的栓剂也有悠久的历史，《史记·仓公列传》中有类似栓剂的早期记载，后汉张仲景的《伤寒论》中也记载有蜜煎导方，是用于通便的肛门栓；在晋葛洪的《肘后备急方》中有用半夏和水为丸放入鼻中的鼻用栓剂，也有用巴豆鹅脂制成的耳用栓剂；

栓剂的应用历史已非常的悠久，但都认为是局部用药起到局部作用的。随着医药事业的发展，逐渐发现栓剂不仅能起到局部作用，而且还可以通过直肠的吸收起到全身的作用，用来治疗各种的疾病。随着新基质的出现和使用机械大量生产和应用新型的单个或者多个密封包装技术等，近几十年来国内外的栓剂生产的品种和数量也在不断的增加，其中中药栓剂也在不断的涌现，有关栓剂的研究报道也是渐渐的增多，这种剂型又开始被重视起来。

而微囊栓剂是1981年日本Chemrphar株式会社研制的一种长效栓剂，是将把微囊化的药再制成栓剂，从而延缓药物的释放，之后，Nakagawa也报道了吲哚美辛复合微囊栓，其中含有药物细分及微囊，同时具有速解和缓解两种性能，这也是一种较为理想化的控释型栓剂。

吲哚美辛微囊栓是最新的一种研究剂型，结合了微囊和栓的共同特点，能够减少使用吲哚美辛而引起的血药浓度的“峰谷"现象，提高其生物利用度，延长半衰期，控制药物作用时间，减少副作用，提高适应性。本项目通过对吲哚美辛微囊栓的制备和研究，通过对其制备过程中的影响条件，如：温度，基质等，制备

完成后对其溶解度等的测试，更多的去了解吲哚美辛微囊栓这种新剂型，其研究成熟后将会很好的改善临床用药。

二、研究的基本内容，拟解决的主要问题：

研究的基本内容：

1.建立吲哚美辛微囊栓的制备步骤和条件

2.探索吲哚美辛微囊制备的影响的因素

3.采用正交试验法探索吲哚美辛微囊栓的制备所要的最佳的条件

4.把微囊化的吲哚美辛制成栓剂，对其累积溶出度等的研究

5.把制得得吲哚美辛微囊栓与市场销售的普通栓剂的累积溶出度对比

拟解决的主要问题：

1.确定吲哚美辛微囊栓的制备步骤和所需材料

2.吲哚美辛微囊栓制备的最佳条件

3.溶出度测定的方法和最佳条件

三、研究步骤、方法及措施：

步骤：

1.大量阅读文献，熟悉吲哚美辛的性质，和用复凝聚法的制备步骤和要求。

2.建立吲哚美辛微囊栓的制备方法以及溶出度的测定方法。

3.处理实验结果并撰写论文。

方法及措施：

用复凝聚法在制备吲哚美辛微囊最适宜的条件下制备吲哚美辛微囊，然后把微囊化的吲哚美辛，加入基质用热熔法做成栓剂，用正交试验测其不同条件下的累积溶出度，来得出其制备的最佳工艺处方，最后由最佳工艺处方制得得吲哚美辛微囊栓与普通栓剂进行累积溶出度的对比，得出微囊栓的缓释效果。

四、参考文献

[1] 李端.药理学 (第六版). 人民卫生出版社[M], 2008:179-180.

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[4] 崔福德.药剂学[M].6版.北京人民卫生出版社,2007:191-198.