动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

2010年12月 第31卷 第6期

首都医科大学学报Jour nal of C apitalM ed icalU niversity

D ec .2010V o.l 31 N o .6

[do:i 10.3969/j .issn .1006 7795.2010.06.031]

综 述

动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

王浩然 于春江

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(首都医科大学神经外科学院三系,首都医科大学第十一临床医学院,首都医科大学三博脑科神经外科二病区)

摘要! 动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾病。随着临床与基础研究的发展,对其发生机制已有较新的认识,血管内皮黏附因子成为新的研究焦点。在抗动脉粥样硬化方面,他汀类调脂药及A CE I 的确切作用得到充分证实。动脉粥样硬化的防治取得了巨大进步,本文综述了动脉粥样硬化的发生机制及治疗药物新进展。 关键词! 动脉粥样硬化;机制;治疗;药物 中图分类号! R 541.4

N e w Progress i n M echanis m and Treat m ent of A therosclerosis

WANG H ao ran ,YU Chun jiang

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(T he Th ird Faculty of N e urosurgery Ins titute ;The Eleven t h M edical Co llege ;The Second D istr ict ,D e p ar t m ent of N e urosurg ery,Sanbo

Brain Institute ,Cap italM edical Universit y )

ABSTRACT ! A the rosclero si s is the m a j o r d iseases threa ten i ng t he hu m an health .W it h the deve l op m en t o f research ,ne w understand i ng o f its pat hogenesis has been reached .VCAM 1and I CAM 1beca m e the ne w f ocus .T he anti atherosclerotic e ffect o f Sta ti ns and ACEI has been f u lly confi r m ed .G reat adv ance m ent i n prevention and trea t m en t of a t herosc l e rosis has been m ade ,In this paper ,w e rev ie w the new progress in m echan is m and treat m ent of atherosc leros i s . KEY W ORDS ! atherosclero si s ;m echan is m;treat m ent ;drug s

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Correspond i ng au t hor ,E m a i :l cj yu1955@si na .co m

动脉粥样硬化(ather osc lerosis ,AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂),同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增生,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。

AS 是危害人类健康的主要疾病之一,其对心脑血管的损害可累及全身的各个器官,已成为多种中老年常见病的基础病变。AS 最常累及心、脑、肾,且与糖尿病、高血压等疾病高度相关。AS 是多种脑血管事件的病理基础,与颅内动脉瘤、慢性缺血性脑病的发生发展关系密切。脑部血管状况也一定程度的影响着颅脑手术的成功及术后恢复。

动脉粥样硬化经历以下几个阶段。∀期:首先在动脉内膜出现略为隆起的含有脂质小滴的结缔组织所形成的黄色条纹。#期:由于脂质(磷脂、脂蛋白、胆固醇)的不断沉积,条纹增大,变软形成斑块。∃期:斑块表面纤维变化,呈灰色或珍珠白色,内部隆起的内膜增厚,而内部的蛋白质常常含有胆固醇结晶,斑块发展进入中层。%期:斑块表面坏变脱落,形成

粥样硬化溃疡,有钙盐沉着及血栓形成,导致血管阻塞,机体器官缺血,发生功能障碍

[1]

。

1 动脉粥样硬化的发生发展机制

动脉壁内皮损伤及脂质的沉积是目前公认的AS

始动因素[2]

,其基本过程如下:血管内皮细胞受某些因素如:高血压、高脂血症等的刺激发生损伤后,发生功能改变和渗透性增高。血液中的脂质在内皮下沉积。随后单核细胞黏附在内皮细胞损伤处进入内皮下,吞噬脂质成为泡沫细胞,形成脂肪斑。血小板也逐渐聚集并黏附于内皮的损伤处。吞噬细胞、内皮细胞及黏附于内皮细胞损伤处的血小板释放生长因子刺激平滑肌细胞进入内膜,增生并合成胶原纤维,脂肪斑演变成纤维斑块。此时脂质进一步沉积,沉积的脂质进一步加重吞噬细胞的黏附、血小板的聚集和炎性反应因子的释放。随着这一过程的发展,脂质不断沉积,多种炎性细胞逐渐浸润,纤维帽渐渐变薄,慢慢演变为不稳定斑块。以不稳定斑块的裂缝、糜烂或破裂为基础形成

血栓,最终导致严重心脑血管损害[1,3 4]

。上述过程各阶段的演变机制十分复杂且相互交织,人们对其的研究已有百余年的历史。有关学说甚

第6期王浩然等:动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

多,较早的有脂质浸润学说、血栓源学说、血流动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、内膜损伤学说及受体学说等[1]。近年来随着有关学科及研究手段的不断发展,国内外学者对动脉粥样硬化的发病机制有了更加深入的了解。从感染、炎性反应及免疫等多个角度对动脉粥样硬化的发病机制进行阐述[3,5],产生了多个新的学说。其中炎性反应学说对动脉粥样硬化的发生发展过程解释的较为全面。

RossR及Li b by P[6 7]的炎性反应学说认为,某些脂类如溶血磷脂、氧固醇等作为信号分子,与细胞的受体结合后可激活基因表达,生成许多促进炎性反应的细胞因子,如内皮细胞表达许多黏附分子及趋化因子&如人血管内皮细胞黏附分子 1(vascular cell adhesi o n m olecule 1, VCA M 1)及单核细胞趋化蛋白 1(m onocyte che motactic protein 1,MCP 1)等∋使血流中的单核细胞,T淋巴细胞黏附于受损内皮表面并进入内皮下,单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(m acrophage colony stm i ulating factor,M CSF)作用下分化成巨噬细胞,单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要的炎性反应细胞。Yehuda S等[8]报道,给大鼠注射人低密度脂蛋白(l o w density li p oprotein,LDL)后4 h,LDL即出现、积聚于主动脉内,6~12h可检出ox LDL,12~24h内皮细胞表达黏附分子。巨噬细胞浸润至内皮下,被认为是为了清除积聚在血管内皮下的ox LDL。而后巨噬细胞分泌的血小板源性生长因子(plate let derived g r o w th factor,PDGF)使平滑肌细胞迁移至血管表面,成纤维细胞生长因子 (fi b roblast gro w t h factor , FGF )及肿瘤坏死因子 (t u mor necrosis factor ,TNF )、表皮生长因子(epi d er m al gro w th factor,EGF)等则使平滑肌细胞转变为成纤维细胞表型,然后分泌各种纤维,在脂类核心表面构成纤维帽。AS发展为进展型或成熟斑块,这种慢性炎性反应可延续很多年而不出现临床症状。同时巨噬细胞还能诱导平滑肌细胞凋亡、分泌各种基质金属蛋白酶(matri x m etall o prote i n ase,MMP)、组织蛋白酶S、K等降解纤维帽。T淋巴细胞通过分泌TNF直接抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白,并刺激巨噬细胞表达MMP、组织蛋白酶S、K。结果纤维帽变薄,最终形成不稳定斑块发生破裂[9 10]。

不稳定斑块的特点是纤维帽薄,脂质核心面积较大,多种炎细胞浸润,易于破裂,并在此基础上形成血栓,最终导致严重心脑血管损害。因此如何延缓甚至逆转不稳定斑块的形成并增加动脉硬化斑块的稳定性成为心脑血管事件二、三级预防的关键。

高血脂作为AS的始动因素一直是相关研究的热点。流行病学资料[11]提示,血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。随着对脂蛋白研究的深入,人们发现主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)水平与AS的发生呈正相关,其机制是LDL可以通过apo B100与细胞外基质相互作用沉积在动脉内膜下形成粥样硬化斑块[12]。而高密度脂蛋白中的胆固醇(high density lipoprotein cho lestero,l HDL C)是将胆固醇逆向运输至肝脏处理,可降低机体胆固醇水平,从而抵抗动脉粥样硬化。进一步的研究显示高密度脂蛋白还具有抗氧化和抗炎作用。脂质被组织代谢过程中产生的氧自由基氧化形成氧化型低密度脂蛋白(oxLDL),而oxLDL可以:1)刺激平滑肌细胞表达MMP并促进细胞凋亡。2)刺激单核细胞活化,形成吞噬细胞;分泌MM P及多种组织因子。3)刺激内皮细胞上调多种生长因子、黏附分子(VCAM 1&I C AM 1、PDGF A& B cha i n s)及单胺氧化酶2的表达,减少内皮源性一氧化氮(e NO)的产生。oxLDL被认为是引起炎性反应形成AS的关键物质[12]。

正常血管内皮相对于血液成分是一个非黏附性屏障,它们不单是覆盖在血管腔表面保护血管平滑肌细胞(s m ooth m uscle ce lls,S M C)的屏障,而且是人体最大的内分泌、旁分泌、自分泌器官和效应器官,是一个十分活跃的代谢及内分泌库,还是许多心血管酶激活或失活的部位,几乎所有组织都受其影响和调节,是动脉粥样硬化的第一道防线。内皮功能的损伤是发生AS的必备条件[13],内皮细胞功能的损伤是AS 形成早期的始动环节。而脂蛋白参与细胞黏附及诱导黏附分子表达,从而引起炎性反应细胞在内膜下的浸润,最终引起AS。其中黏附因子,特别是血管细胞黏附分子 1及细胞间黏附分子 1,是近几年一个颇值得探讨的新课题[14]。

2 血管内皮细胞黏附分子 1(VCAM 1)与动

脉粥样硬化

细胞黏附分子是一类调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的细胞表面跨膜糖蛋白。根据其编码基因结构同源性及产物的功能特点,可将其归纳为6个家族:整合素家族(i n tegrinfa m i ly)、选择素家族(selecti n fa m ily)、免疫球蛋白超家族(i m m unog lobu linsuper fa m ily,I gSF)、钙依赖黏附素家族(Ca2+dependent cell adhesi o n m olecule fa m il y)、血管附

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