食品科学专业--毕业论文的文献综述

血管紧素转化酶抑制肽的研究进展

高血压是世界围的重大公共卫生问题，目前全球高血压患者已达18亿，我国高血压患病率2002年为18．8%[1]。抗根据2009年发布的《中国心血管病报告》，我国18岁以上高血压人口估计至少有2亿。已经成为名副其实的高血压人口大国[2]。目前，常用抗高血压药物有利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧素受体拮抗剂(ARB)、β-受体拮抗剂[3]5类。血管紧素转化酶抑制剂的作用是通过抑制ACE的活性，使得血管紧素II的生成和激肽的破坏均减少，从而达到降低血压的目的。ACE抑制肽是一类是介于氨基酸与蛋白质之间的生物活性肽，具有安全性高、效果专一无副作用、易被人体消化吸收和稳定性好等优势，易被生产厂家和消费者所接受，具有极好的市场前景。

1.1高血压病

1.1.1高血压病简介

高血压是一种以动脉收缩压或舒压升高为特征的临床综合症。按照世界卫生组织（WTO）、国际高血压学会（ISH）高血压防治指南和中国高血压防治指南[4]，高血压定义为：在18周岁以上成年人，未服抗高血压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg和舒压≥90 mmHg。有关研究表明，引起高血压病的主要因素为肥胖、食盐摄入过量、饮酒、遗传、年龄、性别、工作的紧度等等[5,6]。由于其病因十分复杂，对高血压的发病机理至今仍未有确切的认识，目前存在的学说主要有：精神、神经学说、肾原学说、心钠素学说、离子学说、胰岛素学说等。

1.1.2高血压病的防治方法

轻度高血压病一般不需要药物治疗，通过改善生活方式来治疗，如限制食盐（< 6g/day），减轻与控制体重，戒烟，低脂饮食，限制饮酒，经常性活动，调整生活规律，保证足够睡眠，避免情绪波动及过度劳累等[7]。

对于较严重的高血压病一般要进行药物治疗，高血压的现代治疗药物主要有六大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）及α受体阻

滞剂。另外我国也有一些复方制剂及中药制剂在使用。

1.2降压肽及其作用机制

1.2.1 ACE对血压的调节作用

ACE是一种金属二肽羧肽酶,由一个糖蛋白和一条多肽单链复合而成。相对分子质量大约在170 kD左右,广泛分布于体各组织中。人体的升压系统肾素血管紧素系统(renial angioten-sin system,RAS)和降压系统激肽释放酶激肽系统(kallikrein-kinin system,KKS)在血压调节及心血管功能方面扮演着重要角色。ACE通过对RAS系统和KKS系统的调控达到调节血压的作用(图1)。

图1ACE在血压调节中的作用

Fig.1Role of ACE in blood pressure accommodation

在RAS系统中:血管紧素原在肾素的作用下水解,C端失去Leu,转化为血管紧素Ⅰ(AngⅠ),AngⅠ在ACE的作用下水解, C-端失去His-Leu,转化为血管紧素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ一方面可以使小动脉、血管平滑肌收缩,增加周边血管阻力,引起血压迅速增高;另一方面能够刺激醛固酮分泌,促进人体肾脏对Na+、K+的吸收, 减少肾血流量,引起钠储量和血容量的增加,导致血压升高。在KKS系统中:激肽原在激肽释放酶的作用下水解,转化为缓激肽,缓激肽可通过血管皮细胞释放NO及合成前列腺素而使血管舒,使血压下降。然而在ACE的作

用下,舒缓激肽C端失去Phe-Arg,转化为缓释肽1-7,失去降压功能,导致血压升高。因此,通过抑制ACE,使AngⅠ无法转化为具有强升压作用的AngⅡ,同时保持具有血管舒作用缓激肽的生物活性,是降压最重要的途径。

1.2.2 ACE抑制肽定量构效关系研究

ACE包括N和C两个同源区域,每个区域包含一个结合Zn2 +的活性位点,Zn2 +结合位点是ACE催化反应的活性基团所在部位,同时Zn2 +、Cl-是维持ACE活性所必需的。1977年Ondetti等[8]根据竞争性抑制剂和ACE活性结合位点的关系建立模型假说,这个模型成为解释ACE作用机理的经典模型,第一个临床口服高效降压药卡托普利就是根据这个原理开发出来的。1982年Cushman 等[9]和Ondetti等[10]进一步改进此模型。在此基础上,研究者开发了一系列ACE 抑制剂降压药和食品源保健品。目前国外批准使用的ACE抑制剂降压药己有十几种,还有7种ACE抑制剂降压药处于临床前和临床Ⅰ、Ⅱ期阶段。

由于人工合成的降压药物在降压的同时产生高血钾症、肾功能可逆性下降、咳嗽和血管水肿等多种副作用,药食同源的ACE抑制肽成为降压药物研究的新热点。ACE抑制肽是一种重要的ACE抑制剂,属于竞争性抑制剂,即它们对ACE活性区域的亲和力比血管紧素Ⅰ或舒缓激肽强,能够与血管紧素Ⅰ或缓激肽竞争ACE,与ACE结合后抑制其活性,且不易从ACE结合区释放,阻碍ACE催化水解舒缓激肽成为失活片段和ACE催化AngⅠ向AngⅡ转化的生化反应过程,起到降压作用。为了开发高效ACE抑制肽,在确定ACE结构和ACE抑制肽的作用机理后,人们把研究的重点转向ACE抑制肽的结构和生物活性的关系。

研究表明,ACE抑制肽的相对分子质量比较小,大多数活性肽仅包含2~12个氨基酸残基,有利于人体直接高效吸收利用。Li等[11]认为ACE抑制肽的C末端三肽的氨基酸种类是影响其活性的重要因素,C末端三肽含有疏水性氨基酸或芳香族氨基酸的ACE抑制肽活性更高;Cheung等[12]发现活性较强的ACE抑制肽C 端氨基酸一般为具环状结构的芳香族氨基酸(如色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等)或脯氨酸;N端为长链或具支链的疏水氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)或碱性氨基酸可以提高肽的抑制活性,而N端为脯氨酸能够降低肽的抑制活性。小肽的构效关系表明C端含有赖氨酸或精氨酸的ACE抑制肽活性高,因为赖氨酸或精氨酸侧链上的胍或ε-氨基上的正电荷对ACE抑制活性起着重要作用[11,13]。目前,