肝癌系统性治疗

索拉非尼成为肝癌治疗里程碑药物
SHARP试验
1.00
1
1.00
Oriental试验
2
索拉非尼 中位OS: 10.7月
0.75
0.75
索拉非尼 中位OS: 6.5月 安慰剂 中位OS: 4.2月
生存率
生存率
安慰剂 中位OS: 7.9月
0.50
0.50
0.25
n 多中心、随机、开放性、剂量探索的II期试验 n 2010.07至2012.03，总共纳入121名患者 n 850mg组和750mg组的TTP分别为4.2个月和3.3个月 n 两组的OS为9.7个月和9.8个月 n DCR分别为48.57%和37.25% n 阿帕替尼在患者中耐受良好，多数不良反应可通过停药或减量控制 。两组间安全性相似
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肝细胞癌分子靶向治疗
治疗药物
索拉非非尼（Sorafenib） 依维莫司二二线 Cabozantinib二线 拉帕替尼（Lapatinib） 舒尼替尼（Sunitinib） linifanib Lenvatinib Brivanib（索拉非非尼对照） Brivanib二二线 索拉非非尼+TACE 索拉非非尼+术后辅助 瑞格非非尼二二线 索拉非非尼+厄罗替尼
GIDEON：反映临床真实情况的研究
GIDEON：索拉非尼全球多中心、开放性非干预性研究 竞争入组3,000多例患者，为期4年1
提供临床真实应用中索拉非尼的安全性及疗效数据
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GIDEON研究最终结果：索拉非非尼可改善无无法手手术肝癌患 者的OS和TTP
Survival distribution function
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结
• 索拉非尼组中位治疗维持时间(12.5 月vs 22.2月) 较短，中位日剂量 (578mg vs 778mg) 也相对较低。 • 由于治疗中出现的不良反应(TEAE)， 索拉非尼组的停药率(24% vs 7%)和 退出率(17% vs 6%)较高。 • 与安慰剂组比，最常见3/4级 (Gr)TEAEs在索拉非尼组更为频繁， 主要是手足皮肤反应(28%)，高血压 (7%)，和腹泻(6%)。
终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效
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HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用
索拉非尼组患者复发率大幅降低
累 积 无 复 发 生 存 率
索拉非尼组患者生存率大幅上升
复 发 率
%
%
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索拉菲尼治疗肝癌的疗效预测
Liver Int. 2013 Jul;33(6):950-7
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)
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2014ASCO：GIDEON研究的分层分析（欧洲）
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2014 ASCO：GIDEON研究的分层分析（欧洲）
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2014ASCO：依维莫斯二线治疗肝癌Ⅲ 期EVOLVE-1研究
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Z E
2014ASCO：依维莫司二线治疗索拉菲尼耐药肝癌
结论：常规剂量S联合减量E治疗具有可行性和等效性，但毒性反应多于单独使用 S。III期研究中的每日S 800 mg +E 5 mg可能不适合未加选择的晚期HCC患者
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2014ASCO：阿帕替尼的II期随机开放性试验（中国）
分子子靶点
RAF,VEGFR,PDGFR mTOR VEGFR2 EGFR，Her2/nu PDGFR，VEGFR，KIT PDGFR＋VEGFR VEGFR1-3，FGFR1-4， PDGFRβ，RET，KIT PDGFR，VEGFR
临床试验分期
Ⅲ期-阳性 Ⅲ期---（ASCO）失败 Ⅲ期—进行行中 Ⅱ期—已关闭 Ⅲ期—失败 Ⅲ期—已关闭（不优于sorafenib) Ⅲ期—进行行中 Ⅲ期—失败（未达到主要终点） Ⅲ期—失败（未达到主要终点） Ⅱ期—START、SPACE Ⅲ期—STORM（ASCO）失败 Ⅲ期—正在进行行中 Ⅲ期—失败
治疗时间(天)
Child-Pugh A, 13.6 (12.8-14.7) months Child-Pugh B, 5.2 (4.6-6.3) months Child-Pugh C, 2.6 (1.5-4.0) months
治疗时间(天)
600
800
1000
1200
Child-Pugh A, 4.7 (4.3-5.2) months Child-Pugh B, 4.4 (3.5-5.5) months Child-Pugh C, 3.6 (2.1-6.0) months
随机
1:1
索拉非尼 400mg bid.
主要终点 无复发生存时间 次要终点 • 至复发时间 • OS • 患者报告的结果 • 生物学标记
n =1115
安慰剂
hIp://clinicaltrials.gov. NCT00692770
肝细胞癌细胞免疫治疗进展
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肝细胞癌过继性免疫治疗（CIK）
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肝细胞癌过继性免疫治疗（CIK）
A N D O M I
Placebo plus BSC n=184
Ø 主要终点OS：依维莫斯组7.6个月，安慰剂组7.3个月， p = 0.675。 Ø TTP：依维莫斯组3.0个月，安慰剂组2.6个月，没有统计学差异。 Ø 疾病控制率：依维莫斯组高于安慰剂组（56.1% vs. 45.1%; p = 0.010）； Ø ORR：两组没有差异（2.2% vs. 1.6%）
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Ø RO5137382/GC33 (GC33) is a humanized monoclonal antibody against GPC3 Ø mPFS in the GC33 vs placebo groups： 2.6 vs 1.5 (HR 0.97, p=0.87) Ø mOS: 6.8 vs 6.7 (HR 0.99, p=0.97) Ø mTTP: 2.9 vs 1.7 (HR 0.96, p=0.85). Ø Conclusion: GC33 did not show a clinical benefit in this advanced, previously treated HCC population
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肝细胞癌分子靶向治疗与细胞治疗进展
李爱民 南方医科大学中西医结合医院 南方医科大学中西医结合肿瘤中心
肝细胞癌系统性治疗
起步晚，目前已有良好开端，但任重道远 Ø 抗病毒治疗！--贯穿全程 Ø 化疗！？--EACH研究存在争议 Ø 分子靶向治疗！--索拉菲尼 Ø 免疫治疗：干扰素、细胞免疫治疗？ Ø 中医中药治疗！
1. Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. 2. Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
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手术后30天内 n=30
索拉非尼 400mg QD
索拉非尼组 （n=14）
随访2年
终点指标：
• 无复发生存期
对照组 （n=16）
对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者组织学分级3级，44%患者存 在微血管侵润，75%患者存在卫星灶 索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者 存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶
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高血压可能与较好的疗效相关
此回顾性分析纳入41例HCC患者，分析高血压与临床结局的关系。 结果：当患者治疗过程中出现高血压时，生存时间明显延长（4.5个月 vs 18.2个月，P=0.016）
Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. [Epub ahead of print] 中西医结合医院 中西医结合肿瘤中心
肝癌早期根治术后索拉非尼辅助治疗
Байду номын сангаас
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2014ASCO：索拉非尼对早期HCC患 者术后辅助的疗效：STORM研究
索拉非尼用于辅助治疗的全球（欧洲，美洲， 亚太，日本）、前瞻性、 双盲、Ⅲ期随机对照试验
入组标准： • HCC手术切除、 RFA或PEI后 • 证实完全缓解 • Child–Pugh 5–7 • ECOG PS 0-­‐1 • 中高危复发风险 排除标准 • 复发HCC • Child–Pugh ＞7
u u
随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心 Sorafenib 治疗进展的HCC患者
R
依维莫斯7.5 mg/d plus BSC n=362
入组标准: BCLC B or C HCC ; Child-Pugh A ; progressed during or after sorafenib or sorafenib-intolerant
0.00
风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-­‐0.93 P=0.014
0 100 200 300 400 500 600 700
(周)
(天)
中位生存时间延长2-3月，绝对受益？
2014 ASCO 4102
Ø Axitinib, a TKI of VEGFRs 1, 2, 3 Ø 26pts, 2 PRs per RECIST 1.1; 10 PR by Choi, 8 PR and 1 CR by mRECIST Ø 22 pts with evaluable AFP response, 8 (36%) had >50% decrease from baseline Ø Dose interruptions due to AEs were common (40%); included anorexia (13%), fatigue (10%), HTN (7%). PFS + OS data are maturing Ø Current 3m PFS rate: 59% Ø 11 pts with any grade HTN, 7 had disease control >28 wks.
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 200 400 600 800 1000 1200
TTP distribution function
OS
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
TTP
0
200
400
0.25
0 0
风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
果
入组条件相对苛刻（小于5cm） 高危病人不高危
该试验的未达到主要终点。不良反应与已知索拉非尼 安全性数据一致，未观察到新的安全性结果。
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台湾双臂开放对照Ⅱ期研究： HCC根治术后索拉非尼预防复发的作用
试验设计
入组标准：
• 分化不良单个肿瘤 • 微血管侵润 • 卫星灶