曲美他嗪综述

曲美他嗪的临床应用进展

赵立坤学号20071061

曲美他嗪[Trimetazidine,TMZ,化学名为1-(2,3,4-三甲氧苄基)呱嗪盐酸盐]是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。近年来,随着介入治疗和冠状动脉搭桥术的开展,冠心病患者的预后得到进一步改善,但是药物治疗仍然是基础。在药物治疗中,除了常规的冠心病二级预防外,优化心肌能量代谢途径成为新的干预手段。TMZ作为一种心血管疾病治疗的辅助药物（其中以万爽力为代表），国内外都做了相关的临床研究。本文就其药理作用机制和在心血管疾病治疗中的临床应用作如下综述。

1.药物动力学

曲美他嗪口服后吸收迅速，曲美他嗪20mg单次口服后,1.8 h达到血浆浓度峰值,血浆浓度峰值为53.6μg.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid×15 d后,血浆浓度峰值可达到84.8μg.L-1。曲美他嗪20mg单次口服后,浓度时间曲线下面积可达508.9μg.h.L-1,而20 mg,bid长期服用后,浓度时间曲线下面积可达831.4μg.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可达88.7%。曲美他嗪蛋白结合率约为16%,血浆分布容积为318.6L[1]。曲美他嗪T1/2为6 h,80%药物从肾脏排泄(其中62%为原形)。曲美他嗪总清除率为37.45 L.h-1。曲美他嗪不影响肝酶活性,对地高辛、茶碱类等药物的药物动力学无明显影响[1]。

2.药理作用机制

2.1 影响心肌细胞代谢:

正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5%～10%的三磷酸腺苷(ATP),但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高,因此其产生A TP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时,葡萄糖氧化代谢受阻,不但会使耗氧增多,还使糖酵解的产物(如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP,还使细胞内pH值下降,酸化加重,影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡,能量供应难以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时,冠脉血循环中的脂肪酸升高,心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主,不但使心肌收缩力下降,心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。TMZ的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。TMZ通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1,达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖,

促进葡萄糖的利用,提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用[2]。Mody等[3]采用正电子扫描成像技术研究兔心肌组织葡萄糖的代谢率(rGMU)。他发现冠脉结扎前给予TMZ,无论是缺血区心肌组织还是缺血区周边心肌组织,rGMU均明显升高。有学者报道[4],经99mTc成像方法研究证明TMZ能维持缺血心肌的细胞代谢。由此可见,TMZ改善心肌代谢状况,使其在缺氧情况下,耗氧减少,产生能量的效率提高。

2.2 对线粒体的作用:

线粒体在心肌细胞中起两方面的重要作用:(1)合成A TP;(2)维持Ca2+的平衡,二者都有赖于H+电化学梯度得以维持正常。在生理状况下,TMZ能提高Ca2+通透性,从而提高整个心肌细胞的能量代谢[5]。在缺氧状况下,线粒体内Ca2+超负荷可以引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。TMZ可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀[6]。Veitch等[7]研究了TMZ对呼吸链的影响,他发现以抗坏血酸一丁二胺为基质时,TMZ能保护其缺氧状态下呼吸链的活性。

2.3 提高组织对缺氧的耐受力:

心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz-meana等[8]发现培养的心肌细胞预先给予TMZ 100μmol/L,在缺氧状态下,心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。台盼兰染色试验显示,TMZ组中细胞肌浆网完整性的比率显著高于对照组。Fantin等[9]亦有类似发现,并且认为它能够提高心肌对缺氧的耐受力是与其改变脂类代谢有关。Scntex等[10]发现TMZ能干预磷脂代谢,明显提高3-肌醇的利用率,从而提高细胞膜上磷脂的转换率,维持其缺氧状态下的膜结构稳定状态。

2.4 消除氧自由基:

氧自由基在细胞损伤中,特别是在心肌缺血和再灌注损伤中起重要作用,电子自旋共扼术可以直接检测超氧阴离子的存在。Maupoil等[11]发现,在离体大鼠心脏再灌注液中加入TMZ 后,再灌注区氧自由基浓度下降20%。Guarniri等[12]通过酶学及化学荧光法,已证明了TMZ 能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。

2.5 抗中性粒细胞和血小板聚集:

心肌缺血及再灌注过程中,中性粒细胞的聚集对于心肌细胞的损伤过程起重要作用。Willams等[13]发现以兔为缺血再灌注模型,如结扎前给予TMZ 2.5mg/kg,则缺血再灌注后其治疗组在缺血危险区的白细胞数明显低于对照组(P<0.01),但在供血正常区无明显区别。这表明TMZ能抑制白细胞向缺血部位聚集,减少组织损伤程度。此外,TMZ还能够减少血小板内

环磷酸腺苷(cAMP)的含量,从而抑制血小板聚集[14]。

2.6 调节细胞内的pH值

细胞内pH值对于细胞代谢也具有重要影响,尤其是在缺氧状况下,细胞内酸化不断加深,细胞功能会严重受损。心肌缺血时,由于无氧糖酵解增强及血流冲洗作用停滞,酸性代谢产物在细胞内聚积,细胞内pH明显下降,当恢复血流灌注后心肌的细胞内pH可迅速恢复正常,同时却伴随着缺血心肌损伤的加重。这是由于再灌注恢复时,激活了Na+-H+交换,在排出细胞内H+的同时,使大量Na+进入细胞内,激活Na+-Ca2+交换,导致细胞内Ca2+超负荷,从而加重缺血心肌的损害[15]。TMZ能调节心肌细胞内pH值,明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55%～65%,减慢氯化铵带来的细胞内酸化[16]。TMZ的这种作用呈剂量依赖性。如果给予TMZ达2～3小时,则经Na+-H+交换被转入胞内的酸将显著降低。

3. 曲美他嗪的临床应用：

3.1曲美他嗪治疗稳定性心绞痛

曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛，这方面的研究较多，美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)都在各自的《稳定型心绞痛治疗指南》一文中指出曲美他嗪作为代谢类药物用于治疗稳定型心绞痛。

关于曲美他嗪治疗稳定性心绞痛，国内外均做了临床研究。1994年TEMS研究发现单用万爽力与普奈洛尔相比同样能提高运动耐量，改善心肌供血，普奈洛尔是通过减少心肌耗氧来改善心肌缺血，而万爽力能通过改善代谢来实现这一目的，并且HOLTER监测结果显示，万爽力组治疗后无痛性缺血发作，尤其早晨明显减少，而普奈洛尔不能减少无痛性缺血发作，TIBET ,IMAGE,Ferguson研究均认为血流动力学药物联合治疗不比单一治疗更有效。而Michaelides等完成的一项随机、对照、双盲研究入选53例对于普奈洛尔控制不良得患者，共治疗60天发现普奈洛尔联用万爽力要比加用二单硝酸异山梨酯更能显著减少每周平均心绞痛发作次数(P<0.01),并延长st段压低1mm时间，这说明普奈洛尔联合万爽力能更好的改善心绞痛症状并提高运动耐量。欧洲的多中心临床试验TRIMPOL-1选取700例(男615、女85)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者,在继续常规抗心绞痛治疗(长效硝酸酯或β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)下,联合曲美他嗪20 mg、每日3次,治疗4周,前后对照。结果发现曲美他嗪显著延长患者运动时间(P<0.01),增加患者做功(P<0.01),延长ST段下移1 mm时间(P<0.01)和心绞痛发作时间(P<0.01)。此外,曲美他嗪还显著减少患者心绞痛发作次数(P<0.01)和硝酸酯类药物用量(P<0.01)。证明曲美他嗪在短期内即可改善心绞痛患者的临床情况。在TRIMPOL-II研究中[17],联合曲美他嗪和美托洛尔治疗冠心病稳定劳力型心绞痛(426例),治