抗组胺药物的研究进展及合理应用(20110915)

抗组胺药物的作用特点及应用
第一代抗组胺药： 经CYP2D6酶代谢，能影响那些代谢途径狭窄的只 依靠CYP2D6酶代谢的药物，如一些三环类抗抑郁 药，抗心律失常药，β受体阻滞剂和精神分裂症药 以及镇痛药的体内代谢。 阿司咪唑、氮卓斯汀、酮替芬可刺激食欲引致体重 增加。其机制可能为这些药物抑制幽门H1受体，使 胃排空时间缩短，食量增加。

抗组胺药物的分类
乙醇胺类：
具有明显的镇静和抗毒蕈碱作用； 胃肠道不良反应发生率较低； 代表药物：氯马斯汀、苯海拉明。

抗组胺药物的分类
乙二胺类：
选择性的H1 受体拮抗剂； 可引起中度镇静作用、胃部不适以及皮肤致 敏； 代表药物：安他唑啉、美吡拉敏

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抗组胺药物的分类
吩噻嗪类
具有显著的镇静作用，明显的止吐和抗毒蕈 碱作用； 会有光敏反应； 代表药物：异丙嗪。
抗组胺药物的研究 进展及合理应用
曹伟灵
内 容
抗组胺药物研究进展 抗组胺药物的作用特点及应用 抗组胺药物的不良反应 抗组胺药物的研发

抗组胺药物的研究进展
组胺( histamine) ----又名组织胺,由中枢神经系统神经元、胃 黏膜壁细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞等细胞 的组氨酸脱羧酶从L2组氨酸合成而来,通过其 4 种组胺受体( H1 、H2 、H3 和H4 ) 产生效 应,在人体健康(如免疫调节、过敏性反应、炎 症等) 中扮演着重要角色。
抗组胺药物的作用特点及应用
非索非那定( Fexofenadine)： 少数受试者出现口干、鼻干、腹部不适等不 良反应, 用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹与氯雷他定、 西替利嗪相似,其不良反应轻微, 安全有效,在美国是飞行员推荐使用的药物。
抗组胺药物的不良反应
中枢神经抑制作用； 抗胆碱作用； 心脏毒性； 体重增加。
抗组胺药物的作用特点及应用
第二代抗组胺药： 被称为非镇静性抗组胺药。 分子量大，脂溶性较低，故对血脑屏障穿透 性低，一般无中枢镇静作用，无抗胆碱作用 等优点。 起效快，半衰期长，减少了服药次数，提高 了患者的用药顺应性。
抗组胺药物的作用特点及应用
第二代抗组胺药： 由CYP3D4酶代谢，作用于不同的代谢酶， 出现不同的药物相互作用； 如：阿司咪唑与有心血管不良反应的药物存 在相互作用，肝功能损害和心脏QT间期延长 综合征的患者以及与由相同代谢酶代谢的药 物、蛋白酶抑制剂等有协同作用的患者应禁 用。
抗组胺药物的不良反应
第二代抗组胺药： 最为严重的却是心脏毒性,普遍存在诱发心脏 疾患的潜在风险； 以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对 较多,其次是氯雷他定、酮替酚和西替利嗪等, 在心血管系统不良反应中又以心率失常最多、 最常见。
抗组胺药物的不良反应
第二代抗组胺药心脏毒性： 阿司咪唑、特非那定、非索那定等均能延长 QTc间期及引发尖端扭转型室性心动过速； 氯雷他定可导致室性心动过速及心脏骤停； 西替利嗪、非索那定在治疗浓度下不易引起 QTc间期延长及引发尖端扭转型室性心动过 速；
抗组胺药物的研发

新上市的抗组胺药延长作用时间,减少给药次 数,减少剂量或局部应用,以降低不良反应,开 发复方制剂使药物能产生协同作用或互补效 应以获得更为满意的疗效。
抗组胺药物的不良反应
用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹的Bilastine ,每 日只需口服一次,疗效与地氯雷他定相当,且仅 极少数病人出现头痛、疲乏、不适及镇静等 副作用,与安慰剂组结果相似,且副作用轻微、 短暂。 用于治疗季节性过敏性鼻炎的盐酸氮斯汀与 丙酸氟替卡松的复方药物MP229202 ,疗效好 于复方中的任一单品,且副作用少、轻微。
抗组胺药物的作用特点及应用
新型第二代抗组胺药： 包括左旋西替利嗪，非索非那定，地氯雷他 定和乙氟利嗪等，多不是CYP450的底物， 所以它们的安全范围宽，与CYP3A4和 CYP2D6酶抑制剂联合使用不会导致严重的 不良反应，它是更安全的新型抗组胺药。
抗组胺药物的作用特点及应用
地氯雷他定(Desloratadine)： 氯雷他定的活性代谢物； 不易通过血脑屏障，几无中枢镇静作用； 比氯雷他定的作用强15 倍左右，比特非那定强10～ 20 倍； 其不良反应明显低于氯雷他定，具有良好的抗组胺 和抗过敏作用，能有效缓解荨麻疹症状和过敏性鼻 炎患者包括鼻塞在内的鼻部和非鼻部症状，安全有 效。
抗组胺药物的不良反应
第二代抗组胺药： 伴有长链,脂溶性低，不易透过血脑屏障，且 H1 受体选择性高，一般不产生中枢神经抑制 作用，故镇静、困倦和口干等副作用较少。
抗组胺药物的不良反应
第二代抗组胺药： 酮替芬( Ketotifen ) 、西替利嗪、氮斯汀 (Azelastine) 、阿伐斯汀(Acrivastine) 等仍具 有较轻的中枢镇静作用； 阿司咪唑、氮斯汀、酮替芬则可刺激食欲增 加而导致体质量增加,其中以阿司咪唑最为严 重；
抗组胺药物的研究进展
第一代抗组胺药 抑制组胺H1 受体，减轻过敏反应； 用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻 炎的流清鼻涕和打喷嚏； 必须多次给药，用药剂量较大；
抗组胺药物的研究进展
第一代抗组胺药： 中枢神经系统的不良反应； 口干、心动过速、胃肠道障碍等不良反应。
抗组胺药物的研究进展

抗组胺药物的不良反应
第一代抗组胺药： 乙胺基母核+中枢神经的H1 受体 产生抑制 和激动作用；表现为幻觉、嗜睡、警觉性下 降或者烦躁不安、紧张、失眠等。
抗组胺药物的不良反应
第一代抗组胺药： 阻断胆碱能受体和52羟色胺活性,如与胆碱能 受体结合导致口干、心动过速、胃肠道障碍 等。 较易于透过胎盘屏障,具有潜在的致畸胎作用。
抗组胺药物的作用特点及应用
咪唑斯汀： 不仅有抗组胺H1受体的作用，而且有抗其它 炎症介质的作用； 抗组胺量下，无抗胆碱作用和镇静作用； 起效快，半衰期长为13h。
抗组胺药物的作用特点及应用
依巴斯汀： 选择性地阻断组胺H1 受体； 口服给药后，快速吸收，大部分在肝脏中代谢； 均不能穿过血脑屏障，代谢产物具有更强的抗组胺 作用，对中枢几乎无镇静作用； 适用于伴有或不伴有过敏性结膜炎的过敏性鼻炎， 慢性特发性荨麻疹的对症治疗。
第二代抗组胺药： 20 世纪80 年代以后 包括：阿司咪唑(Astemizole) 、氯雷他定 (Loratadine) 、西替利嗪(Citirizine) 、特非那 定( Terfenadine) 、依巴斯汀( Ebastine)
抗组胺药物的研究进展
第二代抗组胺药： 除了组胺H1受体选择性高外,还具有其他的抗 过敏作用； 用于各种过敏性疾病的治疗或预防； 具有镇静作用小，几无抗胆碱作用的优点；
抗组胺药物的作用特点及应用
非索非那定( Fexofenadine)： 是特非那定在肝脏的活性代谢物； 起效迅速,作用持续时间长； 可减轻药物对肝脏的损伤，适用于肝功能衰竭患者； 对心脏K+ 通道无抑制作用，不会引起Q T 间期延长； 引起严重嗜睡者罕见，少数受试者出现困倦、头痛 等中枢神经系统抑制作用；
抗组胺药(antihistamines) , ----主要是指组胺H1受体拮抗剂,被广泛用于 治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。
抗组胺药物的研究进展
第一代抗组胺药： 20 世纪80 年代以前 包括：氯苯那敏( Chlorp henamine)、 苯海 拉明(Dip henhydramine)、 异丙嗪( Promet hazine) 、曲吡那敏( Tripelennamine)
抗组胺药物的作用特点及应用
氯雷他定： 长效、无镇静作用、无抗胆碱作用的新型抗 组胺药， 对止痒作用较强，故对荨麻疹及异位性皮炎 的效果较好，对控制变态反应的后期炎症反 应变有效， 也用于各种过敏性鼻炎。
抗组胺药物的作用特点及应用
西替利嗪： 选择性H1受体拮抗剂，在皮肤中的血药浓度较高， 起效快，吸收迅速，在服药后1h达血浆峰值，半衰 期为10h，皮肤效应持久。 无镇静作用，对过敏反应性炎症嗜酸性粒细胞有较 强的抑制趋化及活化作用。 对于支气管哮喘亦有一定疗效，此药适合对其他抗 组胺药无效的病人和症状最严重的病人。
第一代抗组胺药物： 对H1受体具有高选择性，在低浓度时能竞争 性阻断与H1受体的结合及其活性，产生抗组 胺作用。 作用时间为3～6h，半衰期短，需每天多次服 用。
抗组胺药物的作用特点及应用
第一代抗组胺药物： 脂溶性大，分子量小，易透过血脑屏障进入脑组织， 产生幻觉、嗜睡、镇静等中枢抑制作用； 其抗胆碱作用可能导致粘膜干燥，瞳孔散大；驾驶 员、高空作业者、机械操作者等应慎用和禁用，赛 庚定则青光眼患者禁用； 具有潜在的致畸作用，哺乳期妇女禁用。

抗组胺药物的不良反应
布地奈德与氮斯汀的复方药物CDX2313 ,能 缓解鼻部瘙痒和喷嚏等症状,而起效时间约为 10 min ,并能使红眼或眼部灼热和瘙痒得到更 持久的缓解,可被良好耐受,无显著不良事件。 用于治疗鼻炎和过敏性鼻炎的NCX21510 ,是 一种鼻腔喷雾剂,能显著减轻过敏性鼻炎症状, 起效更为迅速,仅5～10 min。
抗组胺药物的研究进展
第二代抗组胺药： 作用时间长, 用药剂量相对要少； 心脏毒性。
抗组胺药物的研究进展
新型第二代抗组胺药： 来自第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异 构体，其疗效确切，不良反应小； 包括：地氯雷他定(Desloratadine)、左旋西 替利嗪(Levocetirizine)、非索非那定 ( Fexofenadine)、
抗组胺药物的作用特点及应用
左旋西替利嗪(Levocetirizine)： 是西替利嗪的光学异构体之一； 对H1 受体的亲和力是西替利嗪的2 倍，吸收更为迅 速，每日剂量仅为西替利嗪的一半，疗效却相当， 能够有效地治疗荨麻疹，改善常年性与季节性过敏 性鼻炎的症状，对鼻塞亦有缓解作用； 作用时间长，不良反应小。
抗组胺药物的不良反应
第二代抗组胺药心脏毒性 阿司咪唑心脏毒性发生率最高，特非那定其 次；老年患者出现心律失常的危险相对高； 高剂量特非那定和P450抑制剂同用时，心脏 毒性发生率为2.7%和3.4%。
抗组胺药物的不良反应

美国FDA 于1992 年通知各生产厂家,在特非 那丁等药物的说明书中必须注明心血管方面 的不良反应。目前特非那丁已在许多国家停 止使用和生产,或将其由非处方药重新改为处 方药,患者应在医师指导下方可使用;阿司咪唑 也已禁止在美国市场上使用。

抗组胺药物的分类
哌嗪类
具有中度镇静和显著止吐作用； 代表药物：西替利嗪、赛克利嗪、羟嗪。

抗组胺药物的分类
哌啶类
对H1 受体拮抗剂具有高度的选择性； 可引起中度或轻度的镇静作用； 代表药物：阿扎他定、赛庚啶； 非镇静类—阿司咪唑、氯雷他定、特非那定。

抗组胺药物的作用特点及应用
抗组胺药物的研究进展
受体分布： 组胺H1 受体----主要分布于皮肤和黏膜的血管内皮 细胞、平滑肌细胞、神经元及免疫细胞表面,参与调 节血管扩张、血管通透性、睡眠、记忆、血压、头 痛、心动过速等。 组胺H2 受体----主要分布于胃壁细胞表面,参与调节 胃酸分泌,还参与血管通透性、血压、心动过速、支 气管扩张、气道黏液分泌等反应。
抗组胺药物的研究进展
新型第二代抗组胺药： 不易通过血脑屏障、几无中枢镇静作用； 作用时间长，不良反应小 心脏毒性轻
抗组胺药物的分类
烷基胺类 乙醇胺类 乙二胺类 吩噻嗪类 哌嗪类 哌啶类

抗组胺药物的分类
烷基胺类：
具有显著镇静作用； 强效的H1 受体拮抗剂； 代表药物：溴苯那敏、氯苯那敏、 非镇静的烷基按类--阿伐斯汀
抗组胺药物的研究进展
受体分布： 组胺H3受体----主要分布于组胺能神经元表面, 参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放, 以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。 组胺H4 受体----是新发现的组胺受体,主要是 参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸 性粒细胞的趋化。
抗组胺药物的研究进展