生物材料学-第七章药物载体材料

性能：
易于进行化学修饰，无免疫原性， 不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和 稳定性较差。

用途：
① ② 组织修复材料（尚有争论） 医疗装臵（较硬的骨架）
3）壳聚糖(chitosan)
来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量 丰富，价格低廉

结构：以ß -1，4键合的多糖，氨基带有正电荷
性能：
⑴ 无免疫原性--很好的植入材料
⑵ 可进行化学修饰--强度不同的纤维材料 ⑶ 可进行交联--凝胶材料
⑷ 利用带电性能可以调控物理和化学性质
用途：
⒈ 药物释放包埋材料 ⒉ 膜屏蔽材料 ⒊ 接触镜 ⒋ 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂 作为药物释放材料的文献报道：
1. Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86 Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75
举例：
① 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形 态与其在体内生长极为相似.
②
Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多 孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治 疗严重烧伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物 角膜前流失
③
2) 氨基葡聚糖

来源：
植物中

结构：
由双糖重复单位聚合成高分子直链的 杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛 酸）和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己 糖), 主要成分为透明质酸。
第七章 药物释放载体材料
7.1 简介
–控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从
材料中释放的过程。
– 优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最 低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物 中毒、偏低时治疗无效的问题。
7
理想药物释放体系具备以下功能：
–药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内 –药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位 –用药量少 –毒副作用小
⒊ 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等
7.6.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性
1）亲水性共聚物：
二嵌段共聚物：
PEG-PGA；PEG-PLA
三嵌段共聚物：
PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA 亲水性和降解性可调控
用途：
⒈ 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂 ⒉ 智能控释体系
聚腈基丙烯酸烷基酯 聚硅氧烷橡胶 脂肪族聚酯 聚丙烯酸酯 聚酰胺
天然及合成高分子材料对比

天然高分子材料 优点：生物相容性好，无毒副作用
缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控

合成高分子材料
优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通 过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对 载体进行修饰 缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体， 这类载体材料的选择范围较窄
结构式：
O R C O O C R
'
n
R=H , CH2 R'=H , CH2
合成：熔融缩聚
如：二羧酸
乙酸酐
回流 二酸酐预聚物
纯化
真空
10～20万聚酸酐
性质：





⑴高结晶度 ⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物 ⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂： 二氯甲烷、氯仿等 ⑷脂肪族：芳香族=1：1时 无定型态 ⑸共聚后熔点降低且溶解性改善 ⑹表面溶蚀降解机制(surface eroding degradation) 目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制
用途：
胶原分子可以作为组织修复的支架材料; 可作为药物控释载体 References (from google.com):
1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;
Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery” 2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews
用途：
⒈ 药物控释 ⒉ 缝合线 ⒊ 人工皮肤
举例：
聚羟基丁酸与 30% 羟基戊酸共聚，商品名为: Biopol.
材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶 度低、柔顺、易于加工的医用材料.
7.5 人工半合成高分子材料
7.5.1 羧甲基纤维素钠 (Sodium carboxymethyl cellulose, SCMC) 来源: 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物 结构:
天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等 改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性
合成高分子：聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等 生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等
高分子载体
表7 2-2 常用的药物载体高分子材料
生物降解性高分子 （天然） 明胶 淀粉 白蛋白 胶原 甲壳素或壳聚糖 纤维素 生物降解性高分子 （合成） 藻酸盐 聚酸酐 聚酰胺 非生物降解性高分子 非生物降解性高分子 （合成） 聚乙烯醇 聚醋酸乙烯酯 聚苯乙烯 （合成） 聚甲基丙烯酸酯 聚氨基甲酸酯 聚酯 聚乙烯 聚四氟乙烯
O
结构式:
Baidu NhomakorabeaO CH2 C
n
合成方程式:
O O
Sn(Oct)2 or ZnCl2
O
degradation
O
n
O CH2 C O O
HO CH2 C
OH
特点:
⑴ 结晶性高, 40%-50%结晶度
⑵ 熔点高, 225 ℃
⑶ 不溶于有机溶剂, 只溶于六氟异丙醇强溶剂中
用途:
⑴ 可做内植骨钉, 如商品名为 Biofix 的产品. ⑵ 可做缝线, 如商品名为 Dexon 的产品 (3) 因结晶度高, 难溶性, 均聚物不适合做药物 控释载体
分类 缓释 目的 微包囊化 与载体分子相结合 1 外部刺激 2 局部投入 免疫共轭、免疫活化 外部刺激 经皮吸收制剂 举例
表 7 药物释放体系分类 2-1
按释药时间
延长半衰期 特定时间释放 在局部滞留释放
按释药部位
到指定目标释放 在特定部位释放
按综合性能
用药简便化
注：1 例如同聚乙二醇链相结合； 2 温度、PH、磁场、超声波、电场、激光等
7.6.2 聚乳酸均聚物
结构式:
O O CH2 CH3 C
n
合成方程式:
H3C O O
Sn(Oct)2
O O CH2 CH3 C
n
degradation
O HO CH2 C CH3 OH
or ZnCl2
O
O
CH3
特点:
PLA有两种光学异构体，可形成四种不同 构型的聚合物：
D-PLA
L-PLA DL-PLA（外消旋） DL-PLA（内消旋）
L-PLA：
半结晶聚合物，熔点：185º C，强度高， 降解吸收时间长（3~3.5年），适用于承 载装臵，制作内植骨固定装臵。
DL-PLA：
无定形聚合物，Tg约为65º C，降解和吸收 速度较快（3～6月），主要作药物控释载 体和软组织修复材料。
用途：
⒈ 胰岛素的聚乳酸双层缓释片
⒉
庆大霉素的聚乳酸圆柱体
如：商品名为垂普啉（Tryplin)
PLGA包载促黄体激素（LHRH）治疗乳腺 癌和前列腺癌，1针/月，6-10针即可完全抑制 癌的发展。 日本和美国年产值10亿美元
2）聚合物合金
可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度
用途：作内植骨固定装臵
如： L-PLA与聚富马酸酯合金
3）自增强复合材料
如：PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到
–服用方便，易于被患者接受
–在通常环境下具有一定化学和物理稳定性
药物释放体系发展概况：
20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）
7.2
药物释放载体
H O
H OH H
OH H H O H
CH2OCH2COONa O O H OR H H OR H
O CH2OCH2COONa
n
性质:
阴离子型高分子电解质, 溶于水成粘稠溶液, 加热会成果冻.
用途:
常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L SCMS和 30g/L明胶按体积比2:1混合), 用于口服肠道 靶向药剂.
药物释放载体
药物释放体系重要组成部分 影响药效的主要因素

有机材料
天然 无机材料 高分子材料 有机材料 无机材料
药物释放载体
合成
高分子材料
复合材料 生物降解性和非生物降解性材料
目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料
7.3 高分子药物载体
必须具备以下条件： 具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应 高分子的降解必须发生在一个合理的期间 具有可加工性、可消毒性、良好的力学性 能
用途:
⒈ 用于可溶蚀的扩散型控释放装臵 ⒉ 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂
⒊ 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状
及纳米粒子制剂
⒋ 可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能
如:
冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌 段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时, 达到稳态零级释放.
7.6.5 聚酸酐
2.
4）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates)

来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，
研究最多的是聚ß -羟基丁酸酯（PHB）

结构：
O C CH2 CH O CH3
n

性能：
–均聚物高度结晶性、脆、憎水性 –低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血 液成分） –可进行共聚改性
合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料
7.4
天然生物降解材料
1）I型胶原
来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约 30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。

结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨 基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三 个总是甘氨酸，结构有序.

性能：
规整的螺旋结构--免疫原性较温和; 体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维; 物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间； 可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合 位点
性质:
强酸中不溶解， 可溶于pH>6的水溶液，分子 中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液 的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。
用途：
可单独作为囊材使用，用量一般在30g/L，也 可以与明胶配合使用。
7.5.3 甲基、乙基纤维素（MC 、EC）
结构：
H O
H OR H
OR H O H O H
CH2OR H OR H
CH2OR H OR H
O H OR
H
CH2OR
n R： H
CH3 CH2CH(OH) H3 C
n: Polymer degree
性质：
稳定性高，能长期储存，有表面活性，能 溶于冷水成为黏性胶体溶液
用途：
⒈ 药物赋型剂和包衣 ⒉ 微囊和微球及纳米粒的载体
7.6
合成生物降解材料
7.6.1 聚羟基乙酸均聚物
300 MPa
7.6.4 聚己内酯（PCL）
结构式：
O O CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C
n
高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）
性质:
⒈ PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45%
⒉ 超低玻璃化温度(Tg = -62º C)
和低熔点(Tm =57º C)
⒊ 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度=350º C)
O H OR
H
CH2OR
n R： H
CH3 CH2CH3
n: Polymer degree
性质：
化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶 于乙醇，遇强酸易水解。
用途：
适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性 药物不适合。
7.5.4 羟丙甲纤维素(HPMC)：
结构：
H O
H OR H
OR H O H O H
7.5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate phthalate, CAP)
来源: 纤维素部分羟基乙酸酯化, 再用邻苯 二甲酸酯化
结构：
H
OR H H O CH2OR OR H H O H CH2OR1 H OR H O O C H OR H O
O
n
R：
CH3
C
R1：
COOH