复发性流产的诊治与专家共识

（四）遗传因素
• 1. 夫妇染色体异常：有2%～5%的RSA夫 妇中至少一方存在染色体结构异常 • 2. 胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是 RSA最常见的原因，约占半数以上。流产 发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越 高。 • 建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色 体核型分析，如条件允许，建议对其流产 物行染色体核型分析
（三）患者的血栓前状态
• 常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查 [凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间 （APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原 及D-二聚体] • 相关自身抗体[抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋 白1（β2GP1）抗体及狼疮抗凝物（LA）]及同型 半胱氨酸（Hcy） • 有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ 因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物 的检测。
• 妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌 异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致； • 妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止 发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物 异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性 异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）； • 晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生 机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，
[专家观点或推荐]
• （一）流行病学因素 • 应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、 月经婚育史、既往史、家族史。并依照时 间顺序描述既往流产情况，包括发生流产 时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流 产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型 分析等并计算其体质指数（BMI）
（二）解剖结构因素
• 建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以 上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查， • 对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫 腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以 明确诊断。
• （2）抗核抗体阳性：在风湿免疫科及产科 医师的共同指导下，在病情缓解后方可选 择适当时机受孕 • （3）抗甲状腺抗体阳性：可考虑使用小剂 量甲状腺素治疗。含硒制剂可酌情选用。
2. 同种免疫功能紊乱：
• 同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗 体，即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活 性升高。 • 存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患 者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及 活性升高者，给予LIT或静脉注射丙种球蛋 白仍可作为一种治疗手段。
• APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产 生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA、LA 及 抗β2GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉 血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是 RSA最为重要且可以治疗的病因之一 • 对非典型产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个 体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况， 定期复查APL情况，胚胎发育良好且APL 连续3 次阴性时方可考虑停药。
（八）其他不良因素
• RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境 因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的 过量暴露等； • 不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑 郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可 以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变， 从而影响胚胎的正常发育； • 过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、 滥用药物及吸毒等不良嗜好
（五）内分泌因素
• 常用的检查项目有生殖激素水平，包括月 经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、 雌激Fra Baidu bibliotek、雄激素，排卵后第7～12天检测孕 激素水平。 • 还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时 行糖耐量试验。
（六）感染因素
• 任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感 染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各 种病原体感染以及TORCH 感染与RSA 的 发生虽有一定相关性，但不一定存在因果 关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的 高危因素，但与早期流产的关系仍不明确 • 不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查， 对于既往有晚期RSA病史的孕妇，则建议 孕期定期检测生殖道感染的相关指标。
治疗
（一）解剖结构异常
• 建议对存在子宫颈机能不全的RSA患者，在孕 13～14周行预防性子宫颈环扎术。 • 对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫 矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔。 • 对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术， 术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性 使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。 子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切 除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。
3妊娠后监测及管理
• 有RSA病史者一旦妊娠要进行严密的监测 和适当的处理。
（一）激素水平监测
• 对RSA患者妊娠后定期检测β-hCG水平， 每周1～2次。 • 对于RSA患者是否需要黄体支持及孕激素 补充，但证据显示，RSA患者在孕期补充 黄体酮可显著降低RSA的发生率。 • 最近发表的一项随机双盲对照研究提示， RSA孕妇应用孕酮并未改善妊娠结局。
（二）超声检查
• 孕6～7周时首次行B超检查，如见异常应每 隔1～2周定期复查直至胚胎发育情况稳定， 可见胎心搏动。
（三）其他
• RSA患者孕12周后需注意胎儿先天性缺陷 的筛查，必要时应行产前诊断。有免疫性 流产史的患者，孕38周可考虑终止妊娠。
本院或外送可以进行的检查
• 1、性激素、凝血功能、甲状腺功能包括甲 状腺抗体及空腹血糖或糖耐量试验、生殖 道感染 • D-二聚体、抗心磷脂抗体（ACA）、狼疮 抗凝物（LA）筛查、同型半胱氨酸（Hcy） 抗，封闭抗体检查及外周血中NK细胞。 • 抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体、
• 孕前优生咨询 • 妊娠后，应行产前诊断，
（四）内分泌异常
• 1）甲亢：一般建议有甲亢病史的RSA患者在控制病情后 方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如 丙基硫氧嘧啶（PTU）比较安全，不会增加胎儿畸形的发 生率。 • （2）甲减：甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕 期坚持服用甲状腺激素。 • （3）亚甲减：应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激 素（TSH）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。 • （4）糖尿病：在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划 妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊 娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。 • （5）PCOS：仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低 RSA患者的流产率。
• （2）阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于 研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使 用，推荐剂量为50~75 mg/d，在治疗过程 中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤 溶指标。 • （3）除以上抗凝治疗之外，对于获得性高 同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维 生素B12可取得一定疗效
（三）染色体异常
（七）免疫因素
• 包括：自身免疫型 和同种免疫型 • 目前，对同种免疫型RSA仍处于研究阶段， 因此，常称之为“原因不明复发性流产” （URSA）。目前认为，封闭抗体缺乏、 NK细胞数量及活性异常与URSA密切相关。
• （1）建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因 的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括 ACA、LA及抗β2GP1抗体，其阳性诊断标准是指间隔12 周或以上出现2次及以上的LA阳性或ACA、抗β2GP1抗体 滴度>第99百分位数。 • 对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA 抗体、 抗干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、 RA等自身免疫疾病。 • （2）建议有条件的医疗机构对原因不明确的RSA患者进 行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化 物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的 检查。 • 但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA 的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。 • （3）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明 原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者 可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和（或）活 性检查。
复发性流产诊治的专家共识
关于复发性流产（ RSA）的定义
• 连续发生2次流产即应重视并予评估，因其 再次出现流产的风险与3次者相近 • RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现， 在病因诊断过程中需要针对性进行一系列 的筛查 • 对RSA的部分治疗措施尚存在争议。
病因及筛查
• RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、 解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫 功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾 病及环境因素等。
（二）血栓前状态
• （1）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿 司匹林用药。低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射， 每天1~2次。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血βhCG诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育 良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停 药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长 发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可 持续至整个孕期，在终止妊娠前24 h停止使用。妊娠期使 用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起 孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少 及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中， 对药物不良反应进行监测。
（五）感染
• 生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原 体的类型给予针对性治疗，感染控制后方 可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性 抗生素。
（六）免疫功能紊乱
• 对于有RSA病史的患者及有1次或1次以上 妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予 肝素抗凝治疗，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停药； • 对于有血栓病史的RSA患者，应在妊娠前 就开始抗凝治疗。 • 由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高， 因此，抗凝治疗应持续至产后6至12周，既 往有血栓者产后可改用华法林