调脂药物

调脂药物

【概述】

血脂异常俗称高脂血症，指血清中总胆固醇TC或低密度脂蛋白胆固醇LDL、三酰甘油TG升高或同事存在高密度脂蛋白胆固醇HDL降低。血脂异常是动脉粥样硬化和心脑血管病发病的高危因素。许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中时间发生的危险性。

对于血脂异常的治疗以改变生活方式（包括饮食到运动的改变）为基础。当生活方式改变无效时，开始药物治疗，同时坚持控制饮食和改善生活方式。

临床可选用调脂药物可分为6类：

1.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）

2.贝丁酸类（贝特类）

3.烟酸类（例如烟酸、阿昔莫司）

4.胆固醇吸收抑制剂（例如依折麦布）

5.多稀不饱和脂肪酸（亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸---人体必需脂肪酸、只能通过食物补充）

6.其他类（中药制剂）

第一大类，他汀类（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂简称为他汀类要，其与羟甲基戊二酰辅酶A的结构相似，且对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的亲和力更大，对该酶产生竞争性的抑制作用，结果使血总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白B水平降低，对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，该类药也降低三酰甘油水平和轻度升高高密度脂蛋白。

此外，他汀类药物还有以下作用：

1.对抗应激

2.减少心血管内皮过氧化，减少血管内皮炎症和内皮素生成。（内皮素是迄今

所知最强的缩血管物质。内皮素还有强大的正性肌力作用，并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制，造成心肌供血不足．而且还可诱发心肌细胞糖超载，心律失常以及心肌能量代谢障碍。目前大量研究表碍严重心绞痛、AMI、心肌1/R损伤、经皮腔内成形术的机体内皮素合成和释放明显增加，或血管对内皮素反应性亢进，都可能促进上述病理过程的发生发展。）

3.稳定或缩小动脉粥样硬化的脂质斑块

4.减少脑卒中和心血管事件

5.抑制血小板聚集

6.降低血清胰岛素，改善胰岛素抵抗。

他汀类是现有调脂药中减低低密度脂蛋白作用最强（没有之一）的一类药物。

目前已用于临床的有内酯环型他汀药洛伐他汀和辛伐他汀，亲脂性较高，口服吸收率低，须在肝脏中水解成开环羟基酸型才有药理活性。其余他汀类药物均为开环羟基酸类，如普伐他汀水溶性较高，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀兼有水溶和脂溶性，均有较高的吸收率，一般不受食物影响。

大多数人对他汀类药的耐受性良好，有0.5%-2%的病历发生肝脏ALT和AST升高，且呈剂量依赖性。他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。与贝丁酸（贝特）类合用可能增加肌病发生的危险。

一．药理作用与临床评价

（一）作用特点

1.他汀类药物具有广泛的首关效应，生物利用度不高，约为5%-30%。他汀类主要在肝脏代谢，70%以上的代谢产物经胆道排泄，经尿液排泄的仅占很少部分，且他汀类药物的代谢产物均有活性。

2.他汀类药物的血浆峰浓度出现于服药后1~4h，除阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血浆半衰期约为20h，给药时间不受限制之外，其余他汀类的半衰期较短为1~4h，适宜晚上

给药。

3.他汀类药物只有作用部位在肝脏，调脂作用与剂量相关。

4.他汀类药在标准剂量的基础上，剂量增加一倍，低密度脂蛋白降幅平均仅增加6%（即所谓的“6规则”），但不良反应增加。

5.从药理学角度考虑，在使用他汀类药的基础上联合贝特类、烟酸类、不饱和脂肪酸等全面调脂或加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布等强化降低低密度脂蛋白水平是可行的治疗方案。

6.他汀类药有效、安全、耐受性良好，不良反应多是轻微的、一过性的。不良反应常见于老年患者，何不多种疾病及联合多种药物者。一些患者改变他汀类或减少剂量可以减轻这些副作用。他汀类药联合抑制CYP3A4（细胞色素P450亚类，参与体内多种代谢活动）的药时，由于减少他汀类药物代谢，他汀的血药浓度升高，发生肌毒性不良反应的风险增加（-----近年研究课题）。有些他汀可以增加地高辛浓度及华法林的作用。

7.对他汀类药物的作用强大，无论体外或动物体内试验，均证明辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托伐他汀均强于辛伐他汀。

（二）典型不良反应

肌痛、肌病、横纹肌溶解、ALT/AST升高、胰腺炎、史蒂文斯-约翰综合征（皮肤出现大疱，有典型或不典型靶形损害和广泛的黏膜损害，伴有发热、内脏损害等全身症状）、多形性红斑、大包型表皮坏死松解症等。

（三）禁忌症

1.胆汁郁积和活动性肝病

2.无法解释的ALT/AST持续升高者

3.妊娠期妇女

（四）药物相互作用

1.洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要被肝酶CYP3A4代谢，他们可与CYP3A4抑制剂发生相互作用（五酯胶囊，柚子，石榴，大环内酯类阿奇霉素、克拉霉素、红霉素，钙拮抗剂地尔硫卓、维拉帕米，西咪替丁、西地那非、华法林、胺碘酮），由于增加他

汀类药物的代谢，他汀血药浓度升高，发生肌毒性风险增加。

2.利福平作用CYP2C9（细胞色素P450亚类，参与体内多种代谢活动）的诱导剂可以减少氟伐他汀的生物利用度50%，而普伐他汀和瑞舒伐他汀不受影响。

3.他汀类药物与烟酸合用、吉非贝齐或贝特类药物合用，可使横纹肌溶解和继续肾衰竭的发生率增加。

4.洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和是地高辛的血药浓度轻度升高。

二．用药监护

（一）严格遴选适应症和治疗方案

2013年美国心脏病学会/心中学会降脂治疗指南讲不同种类、不同剂量的他汀类药的降胆固醇作用按照强效（LDL水平降低50%以上），中效（LDL水平降低30%~50%），弱效（LDL水平降低30%以下）他汀分为三组。据此来推荐他汀的种类和剂量，强效他汀组只有大剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀两个药。指南建议，应根据患者所属于类别选择适应强度的他汀治疗，若患者不能耐受较高强度的他汀治疗，可以降低治疗强度。

强效治疗

阿托伐他汀：40~80mg，瑞舒伐他汀：20mg或40mg

中效治疗：

阿托伐他汀：10~20mg，瑞舒伐他汀：5~10mg，辛伐他汀：20~40mg，

普伐他汀：40mg或80mg，洛伐他汀：40mg

低效治疗：

辛伐他汀：10mg，普伐他汀：10~20mg，洛伐他汀：20mg。

（二）适宜服药时间

提倡晚间服用他汀类药物，晚餐或晚餐后服药有助于提高疗效，因为：1.肝脏合成脂肪峰期多种夜间2.使药物血浆浓度峰时间与达峰时间与脂肪合成峰时间同步3.他汀类药效应体现出相应的昼夜节律，夜间服用效果好4.辛伐他汀的日剂量如果超过30mg，可分