调脂药物

调脂药物
【概述】
血脂异常俗称高脂血症，指血清中总胆固醇TC或低密度脂蛋白胆固醇LDL、三酰甘油TG升高或同事存在高密度脂蛋白胆固醇HDL降低。

血脂异常是动脉粥样硬化和心脑血管病发病的高危因素。

许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中时间发生的危险性。

对于血脂异常的治疗以改变生活方式（包括饮食到运动的改变）为基础。

当生活方式改变无效时，开始药物治疗，同时坚持控制饮食和改善生活方式。

临床可选用调脂药物可分为6类：
1.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）
2.贝丁酸类（贝特类）
3.烟酸类（例如烟酸、阿昔莫司）
4.胆固醇吸收抑制剂（例如依折麦布）
5.多稀不饱和脂肪酸（亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸---人体必需脂肪酸、只能通过食物补充）
6.其他类（中药制剂）
第一大类，他汀类（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂简称为他汀类要，其与羟甲基戊二酰辅酶A的结构相似，且对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的亲和力更大，对该酶产生竞争性的抑制作用，结果使血总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白B水平降低，对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用，该类药也降低三酰甘油水平和轻度升高高密度脂蛋白。

此外，他汀类药物还有以下作用：
1.对抗应激
2.减少心血管内皮过氧化，减少血管内皮炎症和内皮素生成。

（内皮素是迄今
所知最强的缩血管物质。

内皮素还有强大的正性肌力作用，并且缩血管升血压效应还可反射性引起心率抑制，造成心肌供血不足．而且还可诱发心肌细胞糖超载，心律失常以及心肌能量代谢障碍。

目前大量研究表碍严重心绞痛、AMI、心肌1/R损伤、经皮腔内成形术的机体内皮素合成和释放明显增加，或血管对内皮素反应性亢进，都可能促进上述病理过程的发生发展。

）
3.稳定或缩小动脉粥样硬化的脂质斑块
4.减少脑卒中和心血管事件
5.抑制血小板聚集
6.降低血清胰岛素，改善胰岛素抵抗。

他汀类是现有调脂药中减低低密度脂蛋白作用最强（没有之一）的一类药物。

目前已用于临床的有内酯环型他汀药洛伐他汀和辛伐他汀，亲脂性较高，口服吸收率低，须在肝脏中水解成开环羟基酸型才有药理活性。

其余他汀类药物均为开环羟基酸类，如普伐他汀水溶性较高，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀兼有水溶和脂溶性，均有较高的吸收率，一般不受食物影响。

大多数人对他汀类药的耐受性良好，有0.5%-2%的病历发生肝脏ALT和AST升高，且呈剂量依赖性。

他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。

与贝丁酸（贝特）类合用可能增加肌病发生的危险。

一．药理作用与临床评价
（一）作用特点
1.他汀类药物具有广泛的首关效应，生物利用度不高，约为5%-30%。

他汀类主要在肝脏代谢，70%以上的代谢产物经胆道排泄，经尿液排泄的仅占很少部分，且他汀类药物的代谢产物均有活性。

2.他汀类药物的血浆峰浓度出现于服药后1~4h，除阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血浆半衰期约为20h，给药时间不受限制之外，其余他汀类的半衰期较短为1~4h，适宜晚上
给药。

3.他汀类药物只有作用部位在肝脏，调脂作用与剂量相关。

4.他汀类药在标准剂量的基础上，剂量增加一倍，低密度脂蛋白降幅平均仅增加6%（即所谓的“6规则”），但不良反应增加。

5.从药理学角度考虑，在使用他汀类药的基础上联合贝特类、烟酸类、不饱和脂肪酸等全面调脂或加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布等强化降低低密度脂蛋白水平是可行的治疗方案。

6.他汀类药有效、安全、耐受性良好，不良反应多是轻微的、一过性的。

不良反应常见于老年患者，何不多种疾病及联合多种药物者。

一些患者改变他汀类或减少剂量可以减轻这些副作用。

他汀类药联合抑制CYP3A4（细胞色素P450亚类，参与体内多种代谢活动）的药时，由于减少他汀类药物代谢，他汀的血药浓度升高，发生肌毒性不良反应的风险增加（-----近年研究课题）。

有些他汀可以增加地高辛浓度及华法林的作用。

7.对他汀类药物的作用强大，无论体外或动物体内试验，均证明辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托伐他汀均强于辛伐他汀。

（二）典型不良反应
肌痛、肌病、横纹肌溶解、ALT/AST升高、胰腺炎、史蒂文斯-约翰综合征（皮肤出现大疱，有典型或不典型靶形损害和广泛的黏膜损害，伴有发热、内脏损害等全身症状）、多形性红斑、大包型表皮坏死松解症等。

（三）禁忌症
1.胆汁郁积和活动性肝病
2.无法解释的ALT/AST持续升高者
3.妊娠期妇女
（四）药物相互作用
1.洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要被肝酶CYP3A4代谢，他们可与CYP3A4抑制剂发生相互作用（五酯胶囊，柚子，石榴，大环内酯类阿奇霉素、克拉霉素、红霉素，钙拮抗剂地尔硫卓、维拉帕米，西咪替丁、西地那非、华法林、胺碘酮），由于增加他
汀类药物的代谢，他汀血药浓度升高，发生肌毒性风险增加。

2.利福平作用CYP2C9（细胞色素P450亚类，参与体内多种代谢活动）的诱导剂可以减少氟伐他汀的生物利用度50%，而普伐他汀和瑞舒伐他汀不受影响。

3.他汀类药物与烟酸合用、吉非贝齐或贝特类药物合用，可使横纹肌溶解和继续肾衰竭的发生率增加。

4.洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和是地高辛的血药浓度轻度升高。

二．用药监护
（一）严格遴选适应症和治疗方案
2013年美国心脏病学会/心中学会降脂治疗指南讲不同种类、不同剂量的他汀类药的降胆固醇作用按照强效（LDL水平降低50%以上），中效（LDL水平降低30%~50%），弱效（LDL水平降低30%以下）他汀分为三组。

据此来推荐他汀的种类和剂量，强效他汀组只有大剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀两个药。

指南建议，应根据患者所属于类别选择适应强度的他汀治疗，若患者不能耐受较高强度的他汀治疗，可以降低治疗强度。

强效治疗
阿托伐他汀：40~80mg，瑞舒伐他汀：20mg或40mg
中效治疗：
阿托伐他汀：10~20mg，瑞舒伐他汀：5~10mg，辛伐他汀：20~40mg，
普伐他汀：40mg或80mg，洛伐他汀：40mg
低效治疗：
辛伐他汀：10mg，普伐他汀：10~20mg，洛伐他汀：20mg。

（二）适宜服药时间
提倡晚间服用他汀类药物，晚餐或晚餐后服药有助于提高疗效，因为：1.肝脏合成脂肪峰期多种夜间2.使药物血浆浓度峰时间与达峰时间与脂肪合成峰时间同步3.他汀类药效应体现出相应的昼夜节律，夜间服用效果好4.辛伐他汀的日剂量如果超过30mg，可分
次给药5.阿托伐他汀、瑞舒伐他汀由于半衰期长，可于一日任何时间给药（三）食物额增加洛伐他汀的血药浓度，但减少普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的生物利用度，食物对匹伐他汀的吸收和生物利用度无影响。

（四）普伐他汀经双通道代谢，对于肝肾功能不全者可以代偿改变代谢途径而清除，适用于肝或肾功能不全者。

三．代表药物：（与咱们临床相关）
辛伐他汀
【用法与用量】口服：高胆固醇血症者：初始剂量10~20mg，晚间顿服。

心血管事件高危人群推荐初始剂量一次20~40mg，晚间顿服，调整剂量应间隔4周以上。

阿托伐他汀
【用法与用量】口服：预防性用于存在冠心病危险因素的患者，一次10mg，一日1次
瑞舒伐他汀
【用法与用量】口服：起始剂量一次5mg，一日一次。

对于需要更强效的降低LDL 的患者，可考虑一次10mg，一日一次，如有必要，可在治疗4周后调整剂量。

一次最多剂量为20mg。

由于基因差异，瑞舒伐他汀在亚洲人群与白种人相比，可增加大约2倍，因此，我国国家食品药物监督管理总局批准，中国人群起始剂量为5mg，日最大剂量为10mg。

第二大类贝丁酸类
贝丁酸类药时降低TG为主要治疗目标的首选药。

常规剂量下可以使TG降低25%~50%，优于其他调脂药物。

密切用于临床的有吉非贝齐、非诺贝特等。

用此类药物进行的长期临床试验证实其对冠脉粥样硬化有疗效。

贝丁酸类药口服吸收迅速、完全，在循环中与血浆蛋白结合，不易进入外周组织。

绝大多数药物以原形药物从粪便排泄，少量经肾脏排出。

此类药物
具有较高的血浆蛋白结合率。

故与华法林同时使用可使与蛋白结合的华法林游离而产生出血倾向。

【典型不良反应】
该类药物不良反应发生率约为5%~10%，主要以胃肠道反应为主，随较常见但无须停药。

典型不良反应有肌痛、肌病、胆石症、胆囊炎、ALT/AST升高、史蒂文斯-约翰综合征、多形性红斑、大包型表皮坏死松解症。

少见血肌酐、肌酸磷酸酶升高，体重增加。

【禁忌症】
1.严重肾功能不全
2.肝功能不全、原发性胆汁性肝硬化或不明原因肝功能持续异常
3.胆石症及有胆囊病史
4.妊娠及哺乳期妇女
【药物相互作用】
1.贝丁酸类药能增加香豆素抗凝血药的疗效，是凝血酶原时间延长，故合用时应减少口服抗凝血药剂量，以后再按检验结果调整用量。

2.与其他同类药物合用，可增加不良反应发生风险，不宜合用。

3.与他汀类或烟酸合用，可引起肌痛、横纹肌溶解，应慎用。

4.与胆石酸结合树脂（考来烯胺）合用，因胆汁酸结合药物可结合同时服用的其他药物，进而影响其他药物的吸收，因此至少在服用胆汁酸结合树脂之前1h或4~6h后服用本类药物。

5.贝丁酸类药主要经肾脏代谢，与免疫抑制剂环孢素或其他具有肾毒性的药物合用时，可致肾功能不全的危险，应减量或停药。

第三类烟酸类
烟酸属于B组维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。

烟酸为脂肪组织细胞内酯酶系统的强抑制剂，减少游离脂肪酸向肝内转移，而使极低密度脂蛋白的生产减少，以及抑制肝内合成含载脂蛋白B的脂蛋白。

也可通过脂蛋白酯酶途径增加极低密度脂蛋白的清除率，引起三酰甘油的降低。

【药理作用与临床评价】
一．作用特点
烟酸是“较为全效”的调节血脂药，伴随治疗剂量增加，烟酸升高HDL、降低TG和LDL作用亦可增强，并同时伴随有脂蛋白a降低。

由于传统型烟酸的强扩张血管作用和可能的肝损害使其应用受到限制，临床更多使用烟酸的中效缓释剂。

烟酸类可用于高TG血症、高胆固醇血症一级混合型高脂血症，也可用于心肌梗死。

阿昔莫司为烟酸衍生物，该药可改善2型糖尿病患者血脂紊乱，对胰岛素抵抗和糖耐量的影响较小。

作为二线用药，治疗高TG血症、混合型高脂血症有其优越性，且安全性好。

研究表明，烟酸与他汀类联合在全面调脂、减少心血管危险、药物经济学评价等方面具有明显优势，并且可能由于他汀类和贝丁酸类、依折麦布合用，是一种调脂治疗的新趋势。

二．典型不良反应
常见面部潮红、面部浮肿、外周水肿；少见心动过速、心房颤动、肌痛、肌病、心悸、体位性低血压。

烟酸类药物具有强烈的扩张血管作用，初始服用或剂量增大后可致发热、瘙痒、皮肤干燥、面部潮红等；大剂量可引起血糖升高，血尿酸增高。

第四类胆固醇吸收抑制剂
胆固醇吸收抑制剂依折麦布是唯一被批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。

第五类多稀不饱和脂肪酸
【主要功效】
1．保持细胞膜的相对流动性，以保证细胞的正常生理功能。

2．使胆固醇酯化，降低血中胆固醇和甘油三酯。

3．降低血液粘稠度，改善血液微循环。

4．提高脑细胞的活性，增强记忆力和思维能力。

【亚油酸的作用】
亚油酸是人体必需脂肪酸，它具囱．预防胆l司醇过高、改善高血压、预防心肌梗死、预防胆剧醇造成的胆结石和动脉硬化的作用但是，如果亚油酸摄取过多，会引起过敏、衰老等病症，还会抑制免疫力、减弱人体的抵抗力，大量摄取还会引发癌症。

富含亚油酸的食物：红花油、棉籽油、玉米油、胡桃、葵花籽油、大豆油、芝麻油、花生油。

[1] 【α-亚麻酸的作用】
α-亚麻酸也是人体必需脂肪酸，能够降低空腹及餐后的甘油j酯，降解血栓。

使血流顺畅，可使血压降低．抑制癌变的发生，消除亚油酸摄取过量病症，还具有改善过敏性皮炎、花粉症、气管哮喘等疾病的作用。

但是，α-亚麻酸摄取过量可能引起消化不良、恶心等，同时作为脂肪成分，则会导致能量过剩。

富含α-亚麻酸的食物：紫苏油、大麻籽油、亚麻籽油、黑加仑籽油、大豆油。

[1]
【花生四烯酸的作用】
花生四烯酸是半必需脂肪酸，在人体内只能少量合成。

它住人体内可调节免疫系统、改善预防全身的多种病症、保护肝细胞、促进消化功能、促进胎儿和婴儿正常发育。

但食用花生四烯酸时一定注意不可食用过多，花生四烯酸具有降低血压的作用，但是摄取过量会引起血压的升高。

可抑制血液凝固，但过量会促进血液凝固。

可改善过敏症状，但过量会引发过敏。