有机催化不对称Michael加成反应
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2003 年, Alexakis 等[27]报道了催化剂 9 催化的 α-羟 酮与 β-芳香硝基烯的不对称加成, 生成的均为反式
Michael 产物(anti∶syn＝95∶5, 98.6% ee) (Eq. 7). 其原 因可能是, 在反应过程中 α-羟酮的羟基与催化剂的叔胺 氮原子间形成分子内氢键, 促使形成稳定的 cis 烯胺中 间体.
Scheme 1
1019
2000 年, Hanessian 等[16]首次利用催化量的 1 成功地 催化了硝基烷烃与环烯酮的不对称共轭加成反应, 获得 了较高的对映选择性(62%～93% ee) (Eq. 2). 筛选了多 种碱性添加剂, 发现反-2,5-二甲哌嗪作共催化剂效果最 好. 该研究表明, 用简单的有机小分子手性催化剂和一 些辅助试剂也可获得较好的对映选择性, 这为手性催化 剂的设计指明了一个新的方向.
No. 7
李宁等：有机催化不对称 Michael 加成反应
其类似物[2,3]、手性咪唑啉衍生物[4]、手性(硫)脲[5,6]、金 鸡纳碱及其衍生物[7]、手性胍[8]、多肽[9～11]和手性离子 液 体 [12,13] 等 有 机 催 化 剂 均 已 成 功 用 于 催 化 不 对 称 Michael 加成反应, 取得了优异的对映选择性. 本文对 近年来有机催化不对称 Michael 加成反应的研究进展进 行简要评述.
2004 年, Barbas III 小组[22]改用 2 和三氟乙酸(TFA) 共同作为催化剂在 2-羟基乙醇溶剂中实现了 α,α-二烃基 醛对硝基烯的不对称 Michael 加成, γ-硝基醛的产率达到 96%, 对映选择性为 91% ee, 只是非对映选择性不高.
对反应机理的研究表明, 手性胺 2 催化的醛与硝基 烯烃的不对称 Michael 反应是通过烯胺中间体进行 的[2,23,24]. 在过渡态中, 烯胺的氮阳离子与硝基阴离子 之间的静电效应有利于过渡态的稳定[25]. 硝基烯烃从 立体位阻小的烯胺 Si 面进攻, 从而获得较高的不对称诱 导活性.
2005 年该小组[28]等利用催化剂 9 在－60 ℃条件下 成功地催化了醛与乙烯基砜的不对称加成, 得到对映选 择性为 80%的绝对构型为(S, S)的 1,4-加成产物(Eq. 8).
次年作者[29]合成出一种新的催化醛与硝基烯烃(或 乙烯基砜)不对称加成的 N-烃基-3S,3'S-双吗啉衍生物 10. 催化剂叔胺氮上的取代基对反应的影响较大, N-异 丙基比 N-甲基等小基团的对映选择性强. 对于异戊醛 与硝基苯乙烯的加成反应, 与 8 (87∶13 dr, 73% ee)相 比, 10 显示出更高的对映选择性(94∶6 dr, 88% ee). 反 应的对映选择性和非对映选择性可以从 10 催化的 1,4加成反应的 r,r 或 s,s 过渡态来解释, 醛与 10 选择性地生 成反式烯胺[30], 在过渡态中烯胺氮与硝基发生静电相 互作用, 由于体积大的异丙基选择性地促进反式烯胺的 形成, 从(r,r)面进攻受到阻碍, 因此从空间位阻小的 (s,s)面进攻更有利, 从而选择性生成(S,R)构型的产物.
2005 年 MacMillan 等[19]将脯氨酸催化的分子内 Michael 加成反应成功用于具有生物活性的天然产物的 合成(Eq. 5).
2001 年 List 等[2,3]报道了脯氨酸催化的未修饰的酮 与硝基烯烃的分子间 Michael 加成反应. 以 DMSO 为溶 剂产物收率较高(85%～97%), 但 ee 值很低(≤23% ee).
此后, 该小组[21]以异戊醛和硝基苯乙烯的不对称 Michael 加成反应为模型, 对多种吡咯烷类催化剂进行 了筛选. 结果表明, 吡咯烷衍生物 3 能够高效催化未保 护的醛与硝基烯烃的 Michael 加成, 产物产率可达 96%,
1020
有机化学
Vol. 29, 2009
Scheme 2
ee 值为 78%, 产物可进一步转化为手性 3,4-二取代吡咯 烷. 催化剂 2, 4～7 催化的反应产率分别为 80%, 89%, 80%, 70%, 88%, 对映选择性分别为 75%, 73%, 64%, 70%, 47%. 与上述二胺类催化剂相比, 1 作为催化剂时 产率只有 5%.
作者研究发现, 除 3,3-二甲基丁醛外, 随着醛分子 中取代基的增大, 产物的对映选择性逐渐增加. 若硝基 烯烃处于含有其它取代基的芳香环的邻位时, 会影响到 反应的非对映选择性和对映选择性, syn∶anti 最高达到 98∶2, 产率略有下降. 脂肪族硝基烯烃也可参与不对 称 Michael 加成反应, 但产率不足 50%.
2009 年第 29 卷 第 7 期, 1018～1038
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 29, 2009 No. 7, 1018～1038
有机催化不对称 Michael 加成反应
李 宁 a,b
郗国宏 a 吴秋华 a 刘伟华 a 马晶军*,a
Organocatalytic Asymmetric Michael Additions
Li, Ninga,b Xi, Guohonga Wu, Qiuhuaa Liu, Weihuaa Ma, Jingjun*,a Wang, Chuna
(a Hebei Key Laboratory of Bioinorganic Chemistry, College of Sciences, Agricultural University of Hebei, Baoding 071001) (b College of Food Science and Technology, Agricultural University of Hebei, Baoding 071001)
1 脯氨酸
1990 年, Swaminathan 等[14]报道了首个脯氨酸(1)催 化的 2-甲基环己二酮与甲基乙烯基酮(MVK)的不对称 Robinson 环化反应, 但只有较低的对映选择性. Barbas III 等[15]同样利用 1 成功地催化了烯酮和环己二酮的 Robinson 环化反应(Eq. 1), 产率与对映选择性中等.
* E-mail: majingjun@ Received August 18, 2008; revised November 3, 2008; accepted December 1, 2009. 河北省自然科学基金(No. 299158)、河北农业大学非生命学科和新兴学科科研发展基金资助项目.
(a 河北农业大学理学院 河北省生物无机化学重点实验室 保定 071001) (b 河北农业大学食品科技学院 保定 071001)
王 春a
摘要 有机催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一. 不对称 Michael 加成反应是合成众多重要的手性 合成子和药物中间体的有效手段. 目前报道的催化 Michael 加成反应的有机催化剂主要有脯氨酸及其衍生物、手性咪 唑啉酮、手性(硫)脲、金鸡纳碱衍生物等. 对各类有机催化剂在有机催化不对称 Michael 加成反应中的应用, 以及不对 称诱导反应的机理、催化剂分子结构及反应条件对其催化活性和不对称诱导作用的影响进行了评述. 关键词 有机催化; 对映选择性; 不对称 Michael 加成反应
随后 Enders 等[17]对酮与硝基烯烃的反应进行了更 为深入的研究. 结果表明, 若向体系中加入一定量甲醇 或以甲醇为溶剂可增加脯氨酸的溶解度, 从而可获得高 达 76% ee 的对映选择性(Eq. 3). 此外, 作者还提出了反 应可能的立体过渡态(Scheme 1).
Kozikowshi 等[18]报道了 1 催化的分子内 Michael 加 成反应, 产物的对映选择性低, 且需要等物质的量的催 化剂和较长的反应时间(Eq. 4).
的不对称合成反应. 一般有机小分子作为不对称催化剂 具有催化效率高和选择性好, 适用范围广, 结构简单, 无毒廉价, 易于负载和回收等优点. 近年来, 有机催化 不对称合成反应得到了迅猛发展[1].
Michael 加成是有机合成中构建碳-碳键的重要反 应之一, 因此一直是有机合成化学家感兴趣的研究课 题. 近几年, 有机催化不对称 Michael 加成反应发展迅 速, 成为不对称催化研究领域的一个新热点. 脯氨酸及
手性是生命的基本属性之一, 构成生命体的重要基 础物质大多具有手性, 许多药物分子也都是手性化合 物. 不对称合成是对映选择性地制备光学活性物质的有 效手段, 开发高效率、高选择性的手性催化剂是实现不 对称合成的关键. 目前开发最成功的多为手性过渡金属 催化剂, 而在药物合成及农业化学中, 最终的产品中即 使有痕量的有害金属元素存在也是不允许的, 因此人们 逐渐将注意力转向了不含金属的手性有机小分子催化
Abstract Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in organic synthesis. The asymmetric Michael addition provides a rapid access to versatile important chiral building blocks and intermediates for the synthesis of bioactive agrochemicals and pharmaceutical compounds. The reported organocatalysts for asymmetric Michael additions include proline and its derivatives, chiral imidazolidinone derivatives, chiral (thio) urea, cinchona alkaloids and so on. The applications of various organocatalysts to asymmetric Michael additions are reviewed in this paper. The reaction mechanism, catalytic activity and the asymmetric induction influenced by the structure of organocatalysts and the reaction condition are also discussed. Keywords organocatalysis; enantioselectivity; asymmetric Michael addition
2 含吡咯环的手性胺
2001 年, Barbas III 小组[20]利用(S)-1-(2-甲基吡咯烷 基)-吡咯(2), 催化丙酮、环戊酮与亚烷基丙二酸酯的直 接 Michael 加成反应, 对映选择性达到 91% ee. 降低反 应温度虽然有助于对映选择性的提高, 但产率也随之下 降(Eq. 6). 该反应的优点是: 以苯甲醛、丙二酸酯和丙酮 作为起始原料, 可一步完成 Knoevenagel 缩合和 Michael 加成反应. 催化剂 2 也可用于催化环戊酮与反式 β-硝基 苯乙烯的不对称 Michael 加成(78%, syn: 78% ee)[20].
2002 年, Alexakis 等[26]对 N-异丙基双吡咯烷 8 催化 的醛或酮与硝基烯的 Michael 加成反应进行了研究. 研 究发现, 对于醛的不对称 Michael 加成, CHCl3 作溶剂反 应速度快, 对映选择性高. 反应温度控制在－25 ℃以 下, 或向反应体系中添加盐酸均可显著提高产物的对映 选择性和非对映选择性(96∶4 dr, 85% ee), 但是反应时 间明显延长. 此外, 不对称酮(如 2-丁酮)对应的产物中 占优势的顺式异构体的 ee 值不超过 酮所对应的产物在绝 对构型上的不同(Scheme 2).
Michael 产物(anti∶syn＝95∶5, 98.6% ee) (Eq. 7). 其原 因可能是, 在反应过程中 α-羟酮的羟基与催化剂的叔胺 氮原子间形成分子内氢键, 促使形成稳定的 cis 烯胺中 间体.
Scheme 1
1019
2000 年, Hanessian 等[16]首次利用催化量的 1 成功地 催化了硝基烷烃与环烯酮的不对称共轭加成反应, 获得 了较高的对映选择性(62%～93% ee) (Eq. 2). 筛选了多 种碱性添加剂, 发现反-2,5-二甲哌嗪作共催化剂效果最 好. 该研究表明, 用简单的有机小分子手性催化剂和一 些辅助试剂也可获得较好的对映选择性, 这为手性催化 剂的设计指明了一个新的方向.
No. 7
李宁等：有机催化不对称 Michael 加成反应
其类似物[2,3]、手性咪唑啉衍生物[4]、手性(硫)脲[5,6]、金 鸡纳碱及其衍生物[7]、手性胍[8]、多肽[9～11]和手性离子 液 体 [12,13] 等 有 机 催 化 剂 均 已 成 功 用 于 催 化 不 对 称 Michael 加成反应, 取得了优异的对映选择性. 本文对 近年来有机催化不对称 Michael 加成反应的研究进展进 行简要评述.
2004 年, Barbas III 小组[22]改用 2 和三氟乙酸(TFA) 共同作为催化剂在 2-羟基乙醇溶剂中实现了 α,α-二烃基 醛对硝基烯的不对称 Michael 加成, γ-硝基醛的产率达到 96%, 对映选择性为 91% ee, 只是非对映选择性不高.
对反应机理的研究表明, 手性胺 2 催化的醛与硝基 烯烃的不对称 Michael 反应是通过烯胺中间体进行 的[2,23,24]. 在过渡态中, 烯胺的氮阳离子与硝基阴离子 之间的静电效应有利于过渡态的稳定[25]. 硝基烯烃从 立体位阻小的烯胺 Si 面进攻, 从而获得较高的不对称诱 导活性.
2005 年该小组[28]等利用催化剂 9 在－60 ℃条件下 成功地催化了醛与乙烯基砜的不对称加成, 得到对映选 择性为 80%的绝对构型为(S, S)的 1,4-加成产物(Eq. 8).
次年作者[29]合成出一种新的催化醛与硝基烯烃(或 乙烯基砜)不对称加成的 N-烃基-3S,3'S-双吗啉衍生物 10. 催化剂叔胺氮上的取代基对反应的影响较大, N-异 丙基比 N-甲基等小基团的对映选择性强. 对于异戊醛 与硝基苯乙烯的加成反应, 与 8 (87∶13 dr, 73% ee)相 比, 10 显示出更高的对映选择性(94∶6 dr, 88% ee). 反 应的对映选择性和非对映选择性可以从 10 催化的 1,4加成反应的 r,r 或 s,s 过渡态来解释, 醛与 10 选择性地生 成反式烯胺[30], 在过渡态中烯胺氮与硝基发生静电相 互作用, 由于体积大的异丙基选择性地促进反式烯胺的 形成, 从(r,r)面进攻受到阻碍, 因此从空间位阻小的 (s,s)面进攻更有利, 从而选择性生成(S,R)构型的产物.
2005 年 MacMillan 等[19]将脯氨酸催化的分子内 Michael 加成反应成功用于具有生物活性的天然产物的 合成(Eq. 5).
2001 年 List 等[2,3]报道了脯氨酸催化的未修饰的酮 与硝基烯烃的分子间 Michael 加成反应. 以 DMSO 为溶 剂产物收率较高(85%～97%), 但 ee 值很低(≤23% ee).
此后, 该小组[21]以异戊醛和硝基苯乙烯的不对称 Michael 加成反应为模型, 对多种吡咯烷类催化剂进行 了筛选. 结果表明, 吡咯烷衍生物 3 能够高效催化未保 护的醛与硝基烯烃的 Michael 加成, 产物产率可达 96%,
1020
有机化学
Vol. 29, 2009
Scheme 2
ee 值为 78%, 产物可进一步转化为手性 3,4-二取代吡咯 烷. 催化剂 2, 4～7 催化的反应产率分别为 80%, 89%, 80%, 70%, 88%, 对映选择性分别为 75%, 73%, 64%, 70%, 47%. 与上述二胺类催化剂相比, 1 作为催化剂时 产率只有 5%.
作者研究发现, 除 3,3-二甲基丁醛外, 随着醛分子 中取代基的增大, 产物的对映选择性逐渐增加. 若硝基 烯烃处于含有其它取代基的芳香环的邻位时, 会影响到 反应的非对映选择性和对映选择性, syn∶anti 最高达到 98∶2, 产率略有下降. 脂肪族硝基烯烃也可参与不对 称 Michael 加成反应, 但产率不足 50%.
2009 年第 29 卷 第 7 期, 1018～1038
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 29, 2009 No. 7, 1018～1038
有机催化不对称 Michael 加成反应
李 宁 a,b
郗国宏 a 吴秋华 a 刘伟华 a 马晶军*,a
Organocatalytic Asymmetric Michael Additions
Li, Ninga,b Xi, Guohonga Wu, Qiuhuaa Liu, Weihuaa Ma, Jingjun*,a Wang, Chuna
(a Hebei Key Laboratory of Bioinorganic Chemistry, College of Sciences, Agricultural University of Hebei, Baoding 071001) (b College of Food Science and Technology, Agricultural University of Hebei, Baoding 071001)
1 脯氨酸
1990 年, Swaminathan 等[14]报道了首个脯氨酸(1)催 化的 2-甲基环己二酮与甲基乙烯基酮(MVK)的不对称 Robinson 环化反应, 但只有较低的对映选择性. Barbas III 等[15]同样利用 1 成功地催化了烯酮和环己二酮的 Robinson 环化反应(Eq. 1), 产率与对映选择性中等.
* E-mail: majingjun@ Received August 18, 2008; revised November 3, 2008; accepted December 1, 2009. 河北省自然科学基金(No. 299158)、河北农业大学非生命学科和新兴学科科研发展基金资助项目.
(a 河北农业大学理学院 河北省生物无机化学重点实验室 保定 071001) (b 河北农业大学食品科技学院 保定 071001)
王 春a
摘要 有机催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一. 不对称 Michael 加成反应是合成众多重要的手性 合成子和药物中间体的有效手段. 目前报道的催化 Michael 加成反应的有机催化剂主要有脯氨酸及其衍生物、手性咪 唑啉酮、手性(硫)脲、金鸡纳碱衍生物等. 对各类有机催化剂在有机催化不对称 Michael 加成反应中的应用, 以及不对 称诱导反应的机理、催化剂分子结构及反应条件对其催化活性和不对称诱导作用的影响进行了评述. 关键词 有机催化; 对映选择性; 不对称 Michael 加成反应
随后 Enders 等[17]对酮与硝基烯烃的反应进行了更 为深入的研究. 结果表明, 若向体系中加入一定量甲醇 或以甲醇为溶剂可增加脯氨酸的溶解度, 从而可获得高 达 76% ee 的对映选择性(Eq. 3). 此外, 作者还提出了反 应可能的立体过渡态(Scheme 1).
Kozikowshi 等[18]报道了 1 催化的分子内 Michael 加 成反应, 产物的对映选择性低, 且需要等物质的量的催 化剂和较长的反应时间(Eq. 4).
的不对称合成反应. 一般有机小分子作为不对称催化剂 具有催化效率高和选择性好, 适用范围广, 结构简单, 无毒廉价, 易于负载和回收等优点. 近年来, 有机催化 不对称合成反应得到了迅猛发展[1].
Michael 加成是有机合成中构建碳-碳键的重要反 应之一, 因此一直是有机合成化学家感兴趣的研究课 题. 近几年, 有机催化不对称 Michael 加成反应发展迅 速, 成为不对称催化研究领域的一个新热点. 脯氨酸及
手性是生命的基本属性之一, 构成生命体的重要基 础物质大多具有手性, 许多药物分子也都是手性化合 物. 不对称合成是对映选择性地制备光学活性物质的有 效手段, 开发高效率、高选择性的手性催化剂是实现不 对称合成的关键. 目前开发最成功的多为手性过渡金属 催化剂, 而在药物合成及农业化学中, 最终的产品中即 使有痕量的有害金属元素存在也是不允许的, 因此人们 逐渐将注意力转向了不含金属的手性有机小分子催化
Abstract Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in organic synthesis. The asymmetric Michael addition provides a rapid access to versatile important chiral building blocks and intermediates for the synthesis of bioactive agrochemicals and pharmaceutical compounds. The reported organocatalysts for asymmetric Michael additions include proline and its derivatives, chiral imidazolidinone derivatives, chiral (thio) urea, cinchona alkaloids and so on. The applications of various organocatalysts to asymmetric Michael additions are reviewed in this paper. The reaction mechanism, catalytic activity and the asymmetric induction influenced by the structure of organocatalysts and the reaction condition are also discussed. Keywords organocatalysis; enantioselectivity; asymmetric Michael addition
2 含吡咯环的手性胺
2001 年, Barbas III 小组[20]利用(S)-1-(2-甲基吡咯烷 基)-吡咯(2), 催化丙酮、环戊酮与亚烷基丙二酸酯的直 接 Michael 加成反应, 对映选择性达到 91% ee. 降低反 应温度虽然有助于对映选择性的提高, 但产率也随之下 降(Eq. 6). 该反应的优点是: 以苯甲醛、丙二酸酯和丙酮 作为起始原料, 可一步完成 Knoevenagel 缩合和 Michael 加成反应. 催化剂 2 也可用于催化环戊酮与反式 β-硝基 苯乙烯的不对称 Michael 加成(78%, syn: 78% ee)[20].
2002 年, Alexakis 等[26]对 N-异丙基双吡咯烷 8 催化 的醛或酮与硝基烯的 Michael 加成反应进行了研究. 研 究发现, 对于醛的不对称 Michael 加成, CHCl3 作溶剂反 应速度快, 对映选择性高. 反应温度控制在－25 ℃以 下, 或向反应体系中添加盐酸均可显著提高产物的对映 选择性和非对映选择性(96∶4 dr, 85% ee), 但是反应时 间明显延长. 此外, 不对称酮(如 2-丁酮)对应的产物中 占优势的顺式异构体的 ee 值不超过 酮所对应的产物在绝 对构型上的不同(Scheme 2).