肝素诱导的血小板减少原理
肝素诱导的血小板减少原理
肝素可以通过多种机制诱导血小板减少。其中一种主要机制是抑制血小板聚集和凝集。肝素可以与凝血酶抑制因子Ⅲ结合，从而激活该抑制因子，抑制凝血酶的活性。凝血酶是血液凝块形成的关键酶，也是血小板激活的重要因子之一。通过抑制凝血酶的活性，肝素可以降低血小板的激活程度，从而减少血小板聚集和凝集。
此外，肝素还可以抑制血小板的释放反应。当血小板被激活时，它们会释放许多促血小板凝聚的化学物质，如血小板因子4 (PF4) 和血小板聚集素。这些化学物质会进一步激活附近的血小板，并导致更多的血小板聚集。肝素可以抑制这些化学物质的释放，从而减少血小板激活和聚集。
除此之外，肝素还可以抑制血栓糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的活性。这种受体是血小板聚集的关键因子，它能够介导血小板之间的黏附和聚集。肝素可以与该受体结合，从而阻止血小板聚集和凝集的进程。
通过这些机制，肝素可以诱导血小板减少，从而降低血栓的形成风险，预防和治疗血栓相关疾病。
肝素诱导性血小板减少症的病因治疗与预防
肝素诱导性血小板减少症的病因治疗与预防 肝素诱导性血小板减少，肝素引起的血小板减少程度与肝素剂量、注射方式和以往是否有肝素接触史无关，但与肝素制剂的来源有关。 1.病因 各种剂型的肝素可诱发血小板减少症。实验研究表明，高分子量肝素更容易与血小板相互作用，导致血小板减少症，这与临床观察到的低分子量肝素治疗患者血小板减少症的发病率一致。
二、发病机制 肝素诱导性血小板减少症可能与免疫机制有关，一些患者可能有特异性抗体IgG，抗体可与肝素一起使用-PF4复合物结合(血小板4因子)，PF4又称"阳离子蛋白结合肝素"。由血小板α在血小板和内皮细胞表面分泌颗粒。α在血小板和内皮细胞表面分泌颗粒。-肝素-PF4在血小板表面形成一个三分子复合物FcγⅡa免疫复合物是肝素诱导性血小板减少症伴血栓并发症的可能机制，可激活血小板，产生促凝物质。其他药物引起的血小板减少症一般无血栓并发症，可作为鉴别。 通过与血小板表面的免疫复合物FcγRⅡa激活血小板的分子交联。FcγRⅡa分子氨基酸链第131位点His/Arg多态性能影响其和IgG结合能力可作为预测肝素诱导性血小板减少症个体风险的预测因素。 肝素治疗引起的血小板减少症的病程可分为暂时性血小板减少 症和持久性血小板减少症。
1.暂时性血小板减少 大部分发生在肝素治疗开始后，血小板立即减少，但一般不低于50×109/L，它可能与肝素对血小板的诱导和聚集有关。肝素可导致血小板暂时聚集，血小板粘附增加，血管阻塞，导致短暂性血小板减少。 2.持久性血小板减少 与前者相比，肝素治疗很少见5～8如果患者以前接受过肝素治
新冠动态丨JAMA：接种腺病毒载体新冠疫苗后出现颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症的病例报道
新冠动态丨JAMA：接种腺病毒载体新冠疫苗后出现颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症的病例报道 新冠病毒腺病毒载体疫苗 在欧洲，多个机构报道了接种腺病毒载体ChAdOx1 nCoV-19疫苗（牛津/阿斯利康）后出现颅内静脉窦血栓形成（CVST）同时合并血小板减少症的病例。颅内静脉窦血栓形成是一种罕见且严重的疾病，部分研究者提出了接种疫苗后出现CVST的原理可能与自身免疫性肝素诱导的血小板减少症的致病原理相似。 在美国，强生公司（Janssen / Johnson＆Johnson）生产的腺病毒载体Ad26.COV2.S COVID-19疫苗于2021年2月27日获得美国FDA的紧急使用授权。到2021年4月12日，在美国大约接种了七百万剂Ad26.COV2.S疫苗，其中出现6例颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症病例。2021年4月13日，美国FDA宣布暂时停止接种强生疫苗。 国际著名期刊JAMA于2021年4月30日发表了一篇临床观察研究，报道了在2021年3月12日至4月21日期间，美国接种强生疫苗后出现颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症病例的具体发病情况和随访结果。 截至2021年4月21日，美国CDC共发现了12例颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症病例，均为白人女性，年龄在18岁到60岁之间，来自于11个州。7名患者至少有1项颅内静脉窦血栓形成的危险因素，包括肥胖（n=6），甲状腺功能减退（n=1）和使用口服避孕药（n=1）。所有患者发病之前均没有接受过肝素治疗。 表1 接种Ad26.COV2.S疫苗后发生颅内静脉窦血栓形成合并血小板减少症的病例临床资料汇总 患者从接种Ad26.COV2.S疫苗到症状发作的时间为6到15天。11名患者有严重头痛，另外1例患者最初表现为背痛，后来发展为头痛。12例CVST患者中，7例发生颅内出血；8例发生非CVST血栓形成。6例患者在一开始诊断明确后便接受了肝素治疗。
肝素引起的血小板减少
肝素引起的血小板减少 1. 介绍 肝素是一种常用的抗凝药物，广泛应用于临床上预防和治疗血栓性疾病。然而，尽管肝素的疗效显著，但它也有一些不良反应，其中之一就是引起血小板减少。本文将详细探讨肝素引起的血小板减少的机制、临床表现、诊断方法和处理策略。 2. 机制 肝素引起的血小板减少主要通过两种机制发生：免疫介导和非免疫介导。 2.1 免疫介导机制 免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素与体内抗体结合形成复合物，进而激活免疫系统，导致血小板被消耗。这种机制通常发生在既往没有接触过肝素的患者中。 2.2 非免疫介导机制 非免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素直接影响骨髓中血小板的生成和释放，导致血小板减少。这种机制通常发生在长期使用肝素的患者中。 3. 临床表现 肝素引起的血小板减少可以表现为以下症状： •容易出血：皮肤、黏膜出现紫癜、瘀斑等出血点。 •出血时间延长：常规止血时间延长。 •鼻出血、牙龈出血：常见的局部出血症状。 •月经过多：女性患者可能出现月经过多的情况。 4. 诊断方法 肝素引起的血小板减少的诊断主要依靠以下方法： 4.1 血小板计数 通过检测患者的全血细胞计数，可以确定患者是否存在血小板减少。 4.2 凝血功能检测 肝素引起的血小板减少还会导致凝血功能异常，可以通过检测患者的凝血功能指标来辅助诊断。
4.3 肝素抗体检测 对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，可以通过检测患者的肝素抗体来确认诊断。 5. 处理策略 肝素引起的血小板减少的处理策略主要包括以下几个方面： 5.1 停用肝素 对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，停用肝素是最关键的处理方法。一旦诊断明确，应立即停止使用肝素并选择其他合适的抗凝药物。 5.2 补充血小板 对于严重的血小板减少患者，可以考虑进行血小板输注来快速增加患者体内的血小板数量。 5.3 对症治疗 根据患者具体情况，可以采取一些对症治疗措施，如止血药物、促进骨髓生成等。 结论 肝素引起的血小板减少是一种常见但重要的不良反应。了解其机制、临床表现、诊断方法和处理策略对于临床医生来说非常重要。通过合理使用抗凝药物、及时停用肝素以及积极对症治疗，可以有效预防和处理肝素引起的血小板减少，保障患者的安全。
肝素诱导的血小板减少症治疗的研究进展(完整版)
肝素诱导的血小板减少症治疗的研究进展（完整版） 1．抗凝治疗： 通过酶联免疫吸附试验证实HIT患者体内存在抗血小板因子4抗体，即一种肝素依赖的IgG特异性抗体，它通过与血小板Fc受体结合激活血小板[1]。因此，与血小板消耗增加、产生受抑或结构破坏导致出血等并发症的疾病不同，HIT很少引起出血，但血栓形成的风险显著增高，是一种血栓前状态[1]。深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是HIT最常见的并发症，其次是外周动脉血栓形成和脑卒中，静脉窦血栓和内脏静脉血栓较少见。当然亦有报道骨科手术后发生HIT的患者出现了双侧肾上腺出血的情况[2]，这见于更加罕见的停用肝素后发生HIT或原有HIT加重的迟发型HIT或没有使用肝素的自发型HIT（即自身免疫性HIT），自发型HIT可能是因为骨科手术后膝关节软骨释放的肝素样糖胺聚糖[3]。HIT患者出血风险很低，应该避免预防性输注血小板，否则可能增加血栓形成风险[4]。当高度怀疑（4Ts评分≥4分）HIT时，及时终止任何含有肝素的相关治疗至关重要，包括低分子肝素，肝素涂层的导管和肝素冲洗等，同时开始治疗剂量的抗凝治疗[5]。ACCP指南[5]推荐HIT患者使用非肝素抗凝剂如抗凝血酶依赖性Xa 因子抑制剂达那肝素（未在美国上市）、直接凝血酶抑制剂重组水蛭素、阿加曲班和仅在紧急心脏手术时使用的比伐芦定。但是2012年4月重组水蛭素因安全性等问题已经从市场上被召回[6]。目前临床上较常用的治疗
HIT的抗凝药物为阿加曲班、达那肝素以及比伐芦定，但越来越多的研究集中在磺达肝癸钠和新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）对HIT患者的有效性及安全性的探讨。 1.1 磺达肝癸钠： 磺达肝癸钠是一种抗凝血酶依赖性的选择性Xa因子抑制剂。ACCP 指南[5]中提到磺达肝癸钠在治疗HIT上的地位已经发生了一定的变化，从“仅适应症使用”到“可能用于中危甚至高危HIT风险的患者”。已有报道表明磺达肝癸钠用于高度怀疑急性HIT患者的抗凝治疗是有效且安全的，尽管目前它的适应症中并不包括HIT[7]。一项回顾性研究中133名HIT患者接受了磺达肝癸钠治疗，其发生血栓形成和/或出血并发症的概率与其他直接凝血酶抑制剂无明显差异[8]。所以对于高度怀疑急性HIT的患者使用磺达肝癸钠与使用阿加曲班和达那肝素具有相似的有效性和安全性，如果不存在明显的血栓栓塞事件，预防性磺达肝癸钠剂量似乎是有效的[8, 9]。但值得注意的是，Kang等[8]报道的接受磺达肝癸钠治疗的133名高度怀疑HIT的患者中有22名（16.5％）发生血栓或与血栓相关的死亡，有28名（21.1％）出现大出血，然而在该研究中接受阿加曲班或达那肝素治疗的HIT患者血栓形成率（21.4％）和出血率（20.0％）同样较高。磺达肝癸钠一般不与抗血小板因子4抗体发生交叉反应，然而随着磺达肝癸钠治疗HIT的增加，出现了3例病例报道[10-12]磺达肝癸钠治疗HIT时在体内产生了交叉反应，导致进行性或持续性血小板减少，最终引起弥散性血管内凝血。
肝素诱导的血小板减少症诊断标准
肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种临床上常见但却容易被忽视的疾病，它指的是在接受肝素治疗的患者中出现血小板水平下降的情况。但是，要确诊和治疗这种疾病并不容易，因为它的症状和体征常常不 典型，容易被误诊为其他疾病。科学准确的诊断标准对于医生来说是 至关重要的，也是我要探讨的主题。 让我们来看一下肝素诱导的血小板减少症的诊断标准。根据美国皮肤 科学协会的指南，确诊HIT需要满足以下条件：患者在接受肝素治疗 5至14天后，出现未曾存在的血小板减少，通常是原有血小板数下降至基线以下50%或绝对值下降至低于150×10^9/L。需要排除其他引起血小板减少的原因，如感染、药物反应等。需要进行实验室检测， 包括血小板因子4（PF4）抗体检测和血小板活化试验。临床上还需要考虑患者是否有血栓性并发症。 在实际临床工作中，医生们常常会根据这些诊断标准来判断患者是否 患有HIT。但是，这些标准是否够全面、深刻，并能辅助医生做出准 确诊断，这是一个值得探讨的问题。我们需要了解这些诊断标准的内 涵和外延，以及它们的适用范围。还需要了解这些标准的局限性和不 足之处，是否存在着一定的疏漏和误诊率。 关于肝素诱导的血小板减少症的诊断标准，我个人的理解是，它们确 实是科学且准确的，可以帮助医生尽快发现HIT患者，并及时进行干 预治疗。但是，这些标准也需要更多的临床实践和研究来验证其准确
性和适用性。对于一些特殊情况的患者，可能还需要结合临床表现和其他实验室检测来进行综合判断，以避免因标准的狭窄局限性而造成漏诊或误诊。 在总结回顾本文的内容时，我们应该认识到，肝素诱导的血小板减少症的诊断标准是作为临床指导的重要依据，但医生们在实际工作中还需要不断地深化对于这些标准的理解，并应用于具体的临床实践中。我们也要看到这些标准的完善和提高是一个不断探索和改进的过程，期待未来能够有更科学和全面的标准来帮助医生更准确地诊断和治疗肝素诱导的血小板减少症。肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种引起血小板水平下降的严重并发症，它通常发生在接受肝素治疗的患者中。虽然HIT是一种比较常见的疾病，但由于其症状和体征常常不典型，容易被误诊为其他疾病，因此对其科学准确的诊断标准对于医生来说至关重要。 让我们来重新审视肝素诱导的血小板减少症的临床表现。在接受肝素治疗5至14天后，患者可能出现未曾存在的血小板减少，通常是原有血小板数下降至基线以下50%或绝对值下降至低于150×10^9/L。患者可能表现出宣告出现新的静脉或动脉性血栓并发症，比如深静脉血栓或肺栓塞等。需要排除其他引起血小板减少的原因，如感染、药物反应等。 在实验室检测方面，血小板因子4（PF4）抗体检测和血小板活化试验
肝素诱导的血小板减少症（HIT）
肝素诱导的血小板减少症（HIT） 肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，但出血风险低，反而会出现静脉、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡，其中以普通肝素(UFH)诱发的HIT多见，少数为低分子肝素(LMWH)。发病率约为0.1％-5.0％。HIT发生的风险与肝素类药物的类型（普通肝素是低分子肝素的5-10倍）、肝素暴露时间（≥6天）、暴露方式(静脉＞皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等)、剂量及治疗策略、患者人群（40岁以下及新生儿罕见）、全身性炎症、创伤程度以及性别（女性为男性患者2倍）等有关(表1)。此外，牛源性肝素高于猪源性肝素，治疗剂量可能高于预防剂量，外科患者高于内科患者，其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险(1％-5％)高于内科和产科患者(0.1％-1％)，严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者。 分型 HIT分为I型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HIT I型为良性过程，非免疫介导的肝素相关的血小板减少症，机制可能为肝素与血小板的直接结合导致了血小板的轻度聚集，发生率为10％-20％，通常发生在使用肝素后的1-2d，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×109／L，不会导致血栓或出血事件，不需要中断肝素治疗，无特殊处理，可自行恢复，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。HIT II型为免疫相关性，临床多样，预后差，其主要特征是血小板计数显著降低、伴／不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20％～30％。 病理生理机制 血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)由巨核细胞合成，储存
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(全文)
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识 (全文) 肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一种由肝素类药物引起 的不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现。HIT分为 Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型为良性过程，发生率为10%～20%，不需要停药和特殊处理；而Ⅱ型则伴随着严重的血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因。本文旨在规范HIT 患者的诊断和治疗，提升医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。 为了编写本共识，XXX心血管内科医师分会血栓防治专 业委员组织国内专家，参考国际相关指南、共识以及相关研究文献，结合中国HIT的防治现状，形成了一系列指导性建议。考虑到我国HIT流行情况不详，相关研究不多，临床报道比 较有限，本共识所有建议均基于国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见，并经专家组充分讨论形成。 HIT的流行病学数据尚未在我国得到充分的研究。在国际上，HITⅡ型的发生率约为0.2%～5%，其中重症HITⅡ型的
发生率约为0.2%～1%。HIT的发生率与肝素使用时间、剂量、途径、疾病状态、年龄、性别等因素有关。 HIT的诊断应该是基于患者的临床表现、实验室检查和肝 素使用史。对于HITⅠ型，血小板计数轻度降低，一般不低于100×109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物 的情况下可自行恢复，不需要停药和特殊处理。对于HITⅡ型，患者血小板计数显著降低，伴/不伴有严重血栓栓塞风险，其 中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要 原因。因此，对于HIT的诊断和治疗应该根据不同的类型进 行区分。 HIT的治疗主要包括肝素的停用、替代抗凝治疗、免疫抑 制治疗和手术干预等。对于HITⅠ型，通常不需要停药和特殊处理；对于HITⅡ型，应该及时停用肝素类药物，采用替代抗凝治疗，如阿哌沙班、阿加曲班等。在免疫抑制治疗方面，静脉注射免疫球蛋白是一种常用的治疗方法。对于HITⅡ型伴有血栓栓塞风险的患者，手术干预可能是必要的。 由于诊断手段不足，目前尚无准确的HIT发生率数据。 根据XXX《抗栓治疗和血栓预防指南》第9版的数据，HIT
肝素的不良反应
肝素的不良反应 肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口 出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一 种严重并发症。药物所致的血小板减少症主要分为两型 : 1骨髓被药物毒性作用抑制所致; 2药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类 药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至1.0～80×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成 致死。诊断主要依靠: 1药物治疗期间血小板减少; 2停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性 不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征HUS是小儿急性 肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌 HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介 质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主 要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。 应对措施：轻度过量时，停药即可;重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂——鱼精蛋白 偶见过敏反应。长期应用可致脱发、骨质疏松和自发骨折。 肝素的适应症 1.羊水栓塞、死胎综合征、异型输血反应、暴发性紫癜、脓毒血症、中暑及转移性癌肿;但对蛇咬伤所致DIC无效。 2.作为体外如输血、体外循环，血液透析，腹膜透析及血样标本体外实验等抗凝剂。 3.有报道，肝素能促进脂蛋白脂酶清除因子从组织释放，后者再催化三酰甘油水解， 从而清除血脂;还能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用，因而可抑制遗传性血管神 经性水肿的急性发作。 肝素的禁忌症
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识解读 肝素诱导的血小板减少症（Heparin Induced Thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素副作用，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。临床中HIT实际发病率很低，以普通肝素诱发为主，少数为低分子肝素诱发，年美国胸科医师学会汇总的数据为<0.1％～5.0％[1]，我国目前尚没有关于HIT发病率的流行病学资料，多为个案报道。 《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》[2]（简称《共识》）编写委员会专家组在参考了国内外相关研究证据、指南推荐及权威专家意见的基础上，结合中国HIT的防治现状，于2017年撰写了《共识》。重点是HIT的临床表现、诊断及治疗，以期提升中国医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范。 1、HIT分型的简化：之前对HIT的分型有多种方法，临床应用中不易区分。《共识》将HIT分为2种类型；Ⅰ型为良性过程，不会导致血栓或出血事件，不需要停药和特殊处理；Ⅱ型主要特征是血小板计数显著降低及严重血栓栓塞风险，是导致HIT患者死亡和病残的主要原因[3－4]，所以，在《共识》中主要讨论的是Ⅱ型HIT。并且，Ⅱ型HIT按照是否合并血栓形成，进一步分为伴血栓的HIT（HIT with thrombosis，HITT）和孤立HIT。
3、HIT的临床表现：血小板减少、血栓形成、急性全身反应和出血是HIT的主要临床表现。其中，血小板计数减低是最主要的，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50％以上，且最低血小板计数一般≥20×109/L，基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范围。按照血小板计数下降的时间还可将HIT进一步分为经典型HIT、速发型HIT、迟发型HIT三种类型，这与患者发生症状前体内之前是否存在HIT抗体相关。 HIT的严重症状主要是血栓栓塞引起，Warkentin TE等[5]和Zwicker JI等[6]的研究发现在未接受HIT治疗的患者中发生血栓的风险很高，约为17％至52.8％。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，临床多见下肢深静脉血栓形成，可发生致死性肺栓塞，需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。 少数患者在静脉注射肝素后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血、全身性过敏反应。HIT 导致的自发出血少见]。
148例血液透析患者的肝素—血小板因子4的检测体会
148例血液透析患者的肝素—血小板因子4的检测体会 目的：探讨抗体与血液透析患者血管通路栓塞的关系。方法：148例检血液透析患者肝素-血小板因子4抗体水平。肝素-血小板因子4抗体阳性患者均于2个月及4个月后再次抽血复查抗体情况。结果：回顾分析得出抗体阳性患者与抗体阴性患者两年内的血管通路栓塞事件相比差异有统计学意义。结论：肝素-血小板因子4抗体阳性的血液透析患者较肝素-血小板因子4抗体阴性患者2年内血管通路栓塞的发生率很高。 标签：：血小板因子；血液透析；检测体会 在临床上抗凝血药物应用最广泛的就是肝素和低分子量肝素。这种药物可以通过免疫介导产生的肝素肝素血小板因子4抗体对血小板起到活化的作用，这样就导致了血小板的减少，因此在临床上这被称为肝素诱导的血小板减少症，此时就导致了部分患者形成合并血栓。在进行血液透析时，患者使用肝素或低分子肝素，这就可能造成了肝素血小板因子4抗体的形成，血小板减少就增加了血管通路血栓形成的风险。 一、临床资料 1、一般资料： 自2009以来我院血液净化具有常规血液透析超过3个月并一直坚持使用肝素的抗凝治疗的患者共148例。这些患者无心脏衰竭症状，没有得到黄疸病，也没有明显的感染史，没有出现高血脂等症状并且这些患者是愿意接受研究的。测试过程中，如果患者有出血倾向临时使用透析无低分子肝素肝素的耐受情况是稳定的，低分子量肝素持续使用。 2采取方法： 每周透析2 ～3次，每次4 ～ 4.5小时；使用巴克斯特ct-190g透析器，动静脉瘘或中央静脉导管血管通路，200 ～300毫升/分钟的血流，肝素或低分子肝素，透析液流量为500毫升/分钟，碳碳酸氢盐透析。同时记录干促红细胞生成素的量，超滤，透析时间，血压，肝素的剂量，每周素（EPO）剂量。以前的血管通路血栓事件记录：了解已经从透析血管通路血栓事件和时间从病人的医疗记录发生开始。 二、结果 所有患者肝素血小板因子4抗体。与肝素抗凝在血液透析患者测定肝素血小板因子4抗体阳性，抗体阳性率为8.1%。所有患者均为男性，肝素血小板因子4抗体与血小板减少，因此没有患有血小板减少症，但只有无形的血小板减少症（只有肝素血小板因子4抗体）。
【干货】曾勇：HIT的诊断与治疗
【干货】曾勇：HIT的诊断与治疗 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现、由免疫介导同时具有血栓风险的不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现。在第二十八届长城国际心脏病学会议上，首都医科大学附属北京安贞医院曾勇教授详细讲述了HIT的诊断与治疗。 一. HIT发病机制 HIT的发病机制概括起来如下：肝素分子与血小板第4因子（PF4）结合形成PF4-肝素复合物（PF4-H），复合物与血小板表面的受体相结合，激活和促进血小板释放出各种促凝颗粒，最后导致血栓的形成和血小板的消耗。 图1. HIT发病机制。 二.HIT临床特征 85%~95%的HIT患者会出现血小板减少现象，下降幅度通常大于50%而且减少程度属于轻中度。根据时效性可将HIT分为典型HIT
（使用肝素后5~10天发生）、快速型HIT（100天内曾用过肝素、循环中已有HIT抗体的患者，再次应用肝素治疗时在24小时内发生）、迟发型HIT（停用肝素3周后发生）。 HIT时血小板越低，血栓风险越大，少数患者会发生静脉性的肢体坏疽及急性全身反应。 血栓的并发症可早于血小板计数下降。 三.HIT诊断 现阶段HIT的诊断有赖于临床和抗体检测两种方法，临床诊断主要通过4T评分体系进行评估，HIT抗体检测可提高诊断的可靠性和准确性。 (1)4T评分报告 4T评分报告由血小板减少的数量特征（thrombocytopenia）、血小板减少的时间特征（timing of onset）、血栓形成类型（thrombosis）及其他导致血小板减少的原因（other cause of thrombocytopenia）等四个要素构成。将四项评分相加后根据得分确定HIT临床可能性，分值越高，阳性几率越高：6~8分高度怀疑诊断HIT，4~5分中度怀疑HIT，3分以下低度怀疑HIT。
肝素诱导血小板减少症(全文)
肝素诱导血小板减少症（全文） 一、概述 肝素诱导的血小板减少症(heparin－induced thrombocytopenia, HIT)是肝素[即，普通肝素、低分子量(low molecular weight, LMW)肝素]暴露的一种危及生命的并发症，见于高达5％的肝素暴露患者，与肝素剂量、给药方案或给药途径无关。 HIT由抗内源性血小板因子4(platelet factor 4, PF4)－肝素复合物的自身抗体引起。该抗体激活血小板，并可引起灾难性动脉和静脉血栓形成，死亡率高达20％；但是，近期随着对本病识别的提高和早期干预，已有报道称死亡率低于2％。对于那些根据临床背景怀疑有HIT的患者，应立刻消除所有肝素暴露，并给予非肝素抗凝剂，直到确诊。 二、分型
亚临床HIT–亚临床HIT是指患者从HIT事件中康复并有持续性HIT 抗体的状态。这些个体若再暴露于肝素则HIT复发的风险很高。应将亚临床HIT与存在自然出现的或临床上静默的抗PF4抗体(如，不伴血小板减少、不伴血栓形成或其他临床表现)状态区分开。 三、临床表现 1. 血小板减少 2. 血栓形成：发生率50％，静脉（20－50％）比动脉（3－10％）更常见，血栓后遗症：皮肤坏死、肢体坏疽、器官缺血或梗死 3. 出血：发生率6％，消化道最常见2.7％，中枢神经系统1％，肾上腺罕见（推测由肾上腺静脉血栓形成所致） 4. 全身过敏反应：发热、呼吸困难和/或高血压、低血压、喉水肿 四、评估 1. 疑诊 在既往暴露于肝素的患者、在之前5－10日内开始肝素应用(普通肝素或LMW肝素)的患者或那些长期接受LMW肝素治疗的患者中，有以下任一情形均应考虑HIT的可能： a) 新发血小板减少(即，血小板计数＜150,000/μL)
肝素的作用及不良反应
肝素的作用及不良反应 肝素首先从肝脏发现而得名，那你知道肝素的作用及不良反应吗?下面是店铺为你整理的肝素的作用及不良反应的相关内容，希望对你有用! 肝素的作用 低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确，可用固定剂量无需实验室监测调整剂量，应用方便。有实验证明:来自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性。方法:异体移植受体皮下注射低分子量肝素2mg/(kg·d)，每周5天，持续24周。结果:低分子量肝素治疗后移植肾单核吞噬细胞，T细胞的浸润减少，主要组织相容性抗原M HC-Ⅱ的表达降低。实验结果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性从而减轻移植肾脏慢性排斥反应。 1、抗凝血： (1)增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活; (2)抑制血小板的粘附聚集; (3)增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 肝素的不良反应 肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。药物所致的血
小板减少症主要分为两型 : (1)骨髓被药物毒性作用抑制所致; (2)药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至(1.0～80)×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。诊断主要依靠: (1)药物治疗期间血小板减少; (2)停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征(HUS)是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌O157:H7引起。目前认为HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。 应对措施：轻度过量时，停药即可;重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂——鱼精蛋白 偶见过敏反应。长期应用可致脱发、骨质疏松和自发骨折。
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识
肝素诱导的血小板减少症中国专家共识 本共识涵盖流行病学、相关危险因素、病理生理机制、临床表现、HIT的诊断、HIT的治疗、特殊临床情况处理等内容，期望本《共识》中所提出的指导性建议，有助于提升中国心血管及其他相关学科医师对HIT的认知、诊断与治疗水平，促进HIT临床干预更加科学与规范，本文仅就相关重要图表进行阐述。
（二）实验室检查 1.血小板计数 血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑HIT可能性的，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常规，及时观察血红蛋白含量（评估出血风险）和血小板数量（评估HIT风险）的变化。 患者接受肝素治疗时，不同HIT危险程度决定了血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＞1.0%的患者，国外指南建议在用药4~14d内，至少每隔2~3d进行血小板数量监测；如已发现血小板下降，应增加监测密度至1~2次/d。对接受肝素治疗而临床医生预测其HIT风险＜1.0%的患者，不建议进行多次血小板数量监测。 对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状（如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停）的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。 对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50%或更低时应属于疑似HIT患者；对于心脏外科手术后患者，基线血小板数量应以术后最高点为准，此后血小板数量降低至基线值的50%或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。
肝素的不良反应说明
肝素的不良反应说明 肝素的临床常用方法为注射给药，而呼吸系统疾病可采取雾化吸入达到治疗目的。为评价肝素通过超声雾化吸入治疗呼吸系统疾病的疗效，将其按一定剂量加生理盐水20～40ml，每日1～2次超声雾化吸入。结果:肝素总有效率94%，其超声雾化吸入的用药途径，在临床应用中证明确有疗效。 在心急梗塞或血管血栓形成的治疗同时,应同时检测活化部分凝血活酶时间(APTT,此为目前推荐应用的内源凝血系统的筛选试验,亦是检测肝素治疗的首选指标),力求将APTT控制在正常值的1.5~2.5倍.(正常值为32~43s). 肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。药物所致的血小板减少症主要分为两型: （1）骨髓被药物毒性作用抑制所致; （2）药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至
（1.0～80）×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。诊断主要依靠: （1）药物治疗期间血小板减少; （2）停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征（HUS）是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌 O157:H7引起。目前认为HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。
肝素诱导的血小板减少一例
肝素诱导的血小板减少一例 肝素诱导性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是由肝素诱发的、 抗体介导的一种促凝状态和综合征。 1976年，国外首次报道在52例接受肝素治疗的患者中，有16例患者发生了血小板减少，发生率高达32%。随后有不少报道肝素可以诱发血小板减少症，其发生率1%～24%。肝 素所致的血小板减少的程度与肝素的剂量、注射的途径和既往有无肝素接触史等并无明确的 关系，但是，与肝素制剂的来源有关，如取自小牛肺脏的肝素要比取自猪肠黏膜的肝素要更 易导致血小板减少，甚至同一药厂生产的不同批次的肝素引起血小板减少的发生率也不尽相同。 下面为我院一例住院患者（住院号0679513）报道： 患者、66岁男性，因“频繁胸痛10小时，加重5小时”于2014年6月26日11时入院。既往否认高血压、糖尿病病史。吸烟史20余年，每日10支，未戒。入院前10小时患者于 静息状态下频繁出现胸骨后辛辣样疼痛，伴出汗，无肩背部放散痛，每次症状发作后休息约10余分钟，可逐渐缓解。入院前5小时患者再次出现上述胸骨后辛辣样疼痛，呈持续不缓解 状态难以耐受，就诊于我院，行心电图检查提示“V1-V3导联呈弓背样抬高0.2-0.3mv”，重症 肌钙蛋白T 211ng/L（正常值小于50），入院后明确诊断“急性心肌梗死”。给予抗凝、抗血小板聚集、调脂、稳定斑块、抑酸、预防应激性溃疡等对症治疗。入院心电图如下示： 入院后行急诊冠脉造影提示：左主干内膜光滑无狭窄，前降支中段闭塞，回旋支内膜不 光滑，右冠状动脉内膜光滑无狭窄。对LAD行PCI治疗，给病人动脉内推注肝素7000U，选 择Launcher导引导管（EBU3.5，Medtronic），在导丝导引下，放置到左冠状动脉口。选择BMW导丝（.14，GUIDANT）至LAD远端，选择吸栓导管球囊（，DIVER）未通过病变，选择Sprinter球囊（2.5×15mm，Medtronic），用10-12 ATM扩张，换Sprinter球囊（3.0×20mm，Medtronic），用12 ATM扩张，植入Excell药物洗脱支架（3.0×30mm，吉威），用16 ATM 释放支架，选择EMRIPA NC球囊（3.5*100，Cordis），用 16-22ATM支架内扩张，术后残余 狭窄0%，血流ＴＩＭＩ（Ⅲ级）。术后患者无不适反应。手术用威视派克-320造影剂110ml。局部加压包扎，病人安全送回心脏监护中心。 术后次日（27日）晨复查血常规发现血小板明显降低，暂停拜阿司匹林和替格瑞洛口服，密切注意有无血栓形成迹象。请我院血液内科会诊意见：结合病史考虑肝素相关血小板 减少，同意贵科停用抗凝药物。建议监测血常规，如贵科病情准许可以输注血小板。如血小 板升至20×109/L以上可以观察。因患者目前在心梗急性期暂不考虑应用抗凝止血药物。 次日下午14时患者无出血倾向，给予加用替格瑞洛90mg 日二次口服，暂不用拜阿斯 匹灵。 28日晨复查血常规血小板仍明显低于正常，但较前略有增高。此后复查血常规血小板 逐渐恢复至正常。 以下为入院当日及其后复查血常规结果： HIT的诊断主要靠临床诊断，HIT抗体检测可支持HIT诊断。诊断HIT的标准包括[1]：1、使用肝素前血小板计数正常；2、血小板减少被定义为：血小板计数减少30～100×109或比 原基础值下降大于50%；3、典型病例血小板减少一般出现于应用肝素初始治疗后的5～10 天，之前有过肝素暴露者（肝素暴露史小于100天），血小板减少可更早出现；4、急性血 栓事件发生；5、除外其他原因的血小板减少；6、停止使用肝素后血小板计数恢复正常；7、HIT抗体阳性。
肝素抗凝带来的问题及其预防对策
肝素抗凝带来的问题及其预防对策 肝素的抗凝效应目前无其它药物所能替代。但伴随肝素抗凝所带来的一些副效应，近年来亦已为人们重视，现综述如下。 一、肝素抗凝的机理 肝素是一种由硫酸D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的粘多糖，含多种硫酸根，其中的阴离子与抗凝有关。肝素的阴离子活性基团与抗凝血酶III（AT-III）的阳离子基团结合，加速抗凝血酶-凝血酶复合体形成，因此产生抗凝效应。此外肝素还有催化抑制凝血因子X的作用。 医用肝素属生物制品，主要从牛肺或猪肠粘膜提取。牛肺肝素主要通过AT-III而发挥效应；猪肠粘膜肝素抑制X因子作用较强，适用于治疗深静脉栓塞。 二、肝素的耐药性问题 临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。多见于心内膜炎、心脏联合瓣膜病、休克、左房粘液瘤，特别易见于曾用过肝素的病人，Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。 肝素耐药可能与下列因素有关：（1）血中AT-III降低;（2）血小板计数增高、活性增强．释放促凝物质如血栓素（TXA2）、β-血小板血栓蛋白（β-TG）和第四因子（PF4）从而减弱肝素效价；（3）第四凝血因子增高。通过丝氨酸蛋白酶激活内源性凝血系统；（4）纤溶活
性降低．部分抵消肝素抗凝作用：（5）抗丝氨酸蛋白酶作用强的d-2-E球蛋白、d-抗胰蛋白酶减少，Xa、XIa、IXa反应相应活跃；（6）体内网状内皮系统和肝脏产生肝素减少，肝素活性降低；（7）凝血活动增强。 三、肝素的降压作用 肝素可能引起一过性血压降低，原因尚不清楚。可能与制备肝素时使用消毒剂苯甲醇有关，后者增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP），可产生扩血管效应。 Atkinson用不含苯甲醇的肝素亦观察到血压下降，同时伴血浆组胺增高，这可能与下列因素有关：（1）与牛肺或猪肠粘膜含大量组织细胞和组胺有关；（2）肝素成品含污染物质，进入血液刺激组织细胞释放组胺；（3）肝素过敏，特别是既往用过肝素的病人血压中已有以IgE为主的抗体与肝素再次相遇，即产生免疫反应而释放组胺。 Urban等发现肝素引起血流动力学变化与Ca2＋浓度下降有关。因Ca2＋的减少可导致血管张力下降、心肌收缩力减弱，从而出现动脉压明显下降。如在给肝素时用钙剂，可缓解血压下降。Droad认为肝素是一种活化的脂蛋白脂肪酶，可催化产生大量游离脂肪酸，并竞争性与血浆白蛋白结合，促使一些扩血管物质呈游离状态，从而产生扩血管效应。 四、肝素增强血小板活性的问题 正常的凝血系统由纤溶、凝血酶和血小板三大部分组成。当三者失去平衡，即会出现凝血功能紊乱。肝素依其强效抑制凝血酶的作用和激活纤溶的作用，而产生抗凝效应。近年来发现肝素抑制血小板功能甚微，甚至可促使血小板活性增强，肝素可促使拘椽酸抗凝的富血
生物化学糖化学——肝素
肝素 肝素首先从肝脏发现而得名，天然操作于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。 肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。 制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。 肝素具有强酸性，并高度带负电荷 肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。 二、药理作用 1、抗凝血。（肝素的抗凝机制：1增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；2抑制血小板的粘附聚集；3增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。） 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 三、临床应用
1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。 2、肝素的另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。 3、用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC），也用于治疗肾小球肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎等。 在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。临床应用及研究显示:肝素除具有抗凝作用外，还具有多种生物活性和临床用途。现简述如下。 1 治疗作用 1.1 与阿司匹林合用治疗不稳定型心绞痛为观察阿司匹林加肝素和单独接受阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛病人发生心肌梗死（MI）和死亡的危险性［1］，病人被随机分为阿司匹林加肝素组和单独接受阿司匹林组。研究报告了心肌梗死和死亡的发生率。不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗相比较，随机治疗过程中MI或死亡的总的相对危险性（RR）为0.67［95%可信限（CI），0.44～1.02］。阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗的病人比较，次要终点的总的RR为:反复缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），随机治疗后2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）;