注射用水制备方法和应用工艺

注射用水制备方法和应用工艺
注射用水是无热原的蒸馏水，它是用纯化水（去离子水）经蒸馏后再通过
0.22m~0.10m的除菌滤器过滤获得。

而纯水的制备，目前有全离
注射用水是无热原的蒸馏水，它是用纯化水（去离子水）经蒸馏后再通过
0.22μm~0.10μm的除菌滤器过滤获得。

而纯水的制备，目前有全离子交换法、电渗析—离子交换法、一级反渗透—离子交换法、二级反渗透法等生产工艺。

不论使用何种工艺来制备纯水，提供蒸馏水机制备蒸馏水的原水必须符合中国药典规定的纯水水质标准。

以蒸馏法制备注射用水，从理论上讲，它可除去水中的细微物质（大于1μm 的所有不挥发性物质和大部分0.09~1μm的可溶性小分子无机盐类）。

纯水经蒸馏后其中不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质都能除去。

但由于蒸馏水机的结构、性能、金属材料、加工精度、操作方法以及水源的水质等因素，必然影响蒸馏水的质量。

制备蒸馏水，20世纪80年代以前，有些工厂用锅炉蒸汽直接冷凝、冷却而制得；技术设备条件较好的则用单蒸馏水器、重蒸馏水器，重蒸馏水器中又有塔式、亭式两种。

20世纪80年代沿用重蒸馏水器居多，而此时，国内已较普遍使用节汽节水的自动控制的多效蒸馏水器和气压式蒸水器这类产蒸馏水量大又经济的设备。

单蒸馏水器：由蒸发锅、挡（沫）板、冷凝器及炉膛等组成。

使用时将常水（饮用水）送入冷凝器的回水管流入漏斗，然后注入蒸发锅内，经加热后锅内水沸腾气化，蒸汽经挡（沫）板除去夹带的雾状液滴进入冷凝器而进行热交换被冷却成蒸馏水。

由于产水量小，环境差，所得一次蒸馏水水质差等原因生产中已淘汰出局。

塔式蒸馏水器：此装置较单蒸馏水器有所改进，首先，它以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水；其二以蒸汽为热源改善环境；其三有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内；其四，在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器，这样，使制得的蒸馏水质量有暂时的提高。

20世纪80年代，随着国外先进技术的引进，通过消化、吸收、改进，远东、宝鸡等厂相继推出国产的多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机，现在已普遍推广应用，取代了第一代蒸馏水器。

多效蒸馏水机：多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压力和效数。

压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。

多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。

列管式多效蒸馏水机内部为传热管束与管板、壳体组成的降膜式列管蒸发器，生成的蒸汽自下部排出，再沿内胆与分离筒间的螺旋叶片旋转向上运动，蒸汽中夹带的液滴被分离，在分离筒内壁形成水层，在疏水环流至分离筒与外壳间构成疏水通道，下流汇集于器底，蒸汽继续上升至分离筒顶端，从蒸汽出口排出，进入下一效蒸发器。

目前，多效列管式蒸馏水机结构上又有内螺旋与外螺旋之分。

其过程原理是：进入一效蒸发器内双管板结构的顶部经预热的原料水通过薄膜蒸发管下降，蒸发器管壁上的蒸发装置很快将原料水闪蒸为蒸汽。

在蒸发器的底部，蒸汽形成180°的转向，大的水滴就被甩到了柱底，未被蒸发的过量原料水也被收集在柱底，这些水汇集流入下一效的顶部，再重复同样的运作程序。

蒸汽通过蒸发器上长的中心部分以低速垂直上升，重力运动继续去除杂质，在中心部分
的顶部，蒸汽通过一入口到达旋风腔，腔内蒸汽形成高速旋涡，且由于径向加速度快，水滴及杂质被强大的离心力抛到旋风腔的外缘，从底部排出。

离心过程后，蒸汽就变得纯净，纯蒸汽以低速垂直上升，并通过蒸馏柱顶部出口排出前，做最后一个180°转向。

其最后还有一个措施，即在旋风腔的中心管上设有一个去雾器装置，作为第四级分离，以确保注射用水的质量万无一失。

气压式蒸馏水机：气压式又称热压式，它是将纯化水以2~3kgf/cm2压力，经进水口通过换热器再经泵送入蒸发冷凝器的管内，管内水位由液位调节器调节，在蒸发冷凝器下部设有蒸汽加热盘管和电加热器作辅助加热作用。

将蒸发冷凝器管内的纯水加热成蒸汽进入蒸发室内温度达105℃，经除雾器以除去蒸发速度过快而带入的水滴、固体物质，再进入压缩机时蒸汽被压缩，其温度可高达120℃，此高温压缩蒸汽进入蒸发冷凝器的管间。

此时，蒸发冷凝器管内与管间温差15℃以上，管间高温高压蒸汽释放大量潜热，将蒸管冷凝器管内的水加热成蒸汽，该蒸汽又进入蒸发室重复前面过程。

管间的高温压缩蒸汽冷凝成蒸馏水集结于管间后被引出，而溶于蒸馏水中不凝性气体，从不凝性气体排出器排出。

纯净的蒸馏水经泵送入热交换器预热进入蒸发冷凝器，最后以0.1MPa的压力流出并经流量计进入保温贮罐。

其特点：采用热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控制，所产蒸馏水可符合“注射用水”标准。

注射用水系统的日常管理
制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终出于受控状态。

这些内容包括：
①制水系统的操作、维修规程；
②关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准；
③定期消毒／灭菌计划；
④水处理设备的预防性维修计划；
⑤关键水处理设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件便更的管理方法。

注射用水的制备的特点
注射用水是无菌制剂生产中应用最为广泛的一种，注射用水质量要求在药典中已作了严格规定，除一般的蒸馏水的检查项目，如酸碱度、
注射用水是无菌制剂生产中应用最为广泛的一种，注射用水质量要求在药典中已作了严格规定，除一般的蒸馏水的检查项目，如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属均应符合规定外，尚须通过热原检查。

GMP中明确规定“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。

注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

注射用水的质量要求
注射用水用于配制注射药液剂与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针、输液、水针等注射剂生产的洗瓶（精洗）、胶塞终洗、纯蒸汽发生及医疗临床水溶性注射粉末溶剂。

由于其配制药物系直接用于肌注或静滴，专供用针头注入体内，其质量要求特别高，应具备各类注射剂的同样一些
要求如无菌、无热原、澄明度，电阻率应>1MΩ/cm，细菌内毒素<0.25EU/ml，微生物指标<50CFU/ml。

水质的其余各项标准应符合纯水水质化学指标及总有机碳浓度极低（ppb级），此项可用专门的总有机碳分析仪，把探头插在注射用水的送水或回水管道上，可直接监控，又可同时测定电阻率及温度值。

注射水除符合纯水的要求外，菌落数<50CFU/ml，还需通过热原试验合格。

按GMP规定，纯水和注射水系统必须通过GMP验证，方可投入使用。

如产品需出口，还必须符合美国USP、FDA、cGMP 等相应要求。

为便于使用中有标准可依及各种处理技术对除去水中杂质的作用，表1列举了美国GMP对水质的要求及我国GMP实施指南收载的各处理技术去除水中杂质的作用。

注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。

管道的设计和安装应避免死角、盲管。

贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。

注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

注射用水的预处理设备所用的管道一般采用ABS工程塑料，也采用PVC、PPR或其他合适材料的。

但纯化水及注射用水的分配系统应采用与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不锈钢，尤以316L型号为最佳。

不锈钢是总称，严格而言分为不锈钢及耐酸钢两种。

不锈钢是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，但并不耐酸、碱、盐等化学侵蚀性介质腐蚀的钢，并就有不锈性。

（一）注射用水的特点
此外还要考虑到管内流速对微生物繁殖的影响。

当雷诺数Re达到10,000形成稳定的流时，才能有效地造成不利于微生物生长地环境条件。

相反，如果没有注意到水系统设计及制造中地细节，造成流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者选用了结构不适应的阀门等，微生物完全有可能依赖由此造成的客观条件，构筑自己的温床－生物膜，对纯化水、注射用水系统的运行及日常管理带来风险及麻烦。

（二）注射用水系统的基本要求
注射用水系统是由水处理设备、存储设备、分配泵及管网等组成的。

制水系统存在着由原水及制水系统外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染则是制水系统最主要的外部污染源。

美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。

若达不到饮用水标准的，先要采取预净化措施。

由于大肠杆菌是水质遭受明显污染的标志，因此国际上对饮用水中大肠杆菌均有明确的要求。

其他污染菌则不作细分，在标准中以“细菌总数”表示，我国规定的细菌总数限度为100个/ml，这说明符合饮用水标准的原水中也存在着微生物污染，而危及制水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。

其他如贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器，水从污染了的出口倒流等也可导致外部污染。

此外在制水系统制备及运行过程中还存在着内部污染。

内部污染与制水污染系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素密切相关。

各种水处理设备可能成为微生物的内部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、顾虑膜和其他设备的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。

另一个污染源存在于分配系统里。

微生物能在管道表面、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。

因此国外一些企业对制水系统的设计有比较严格的标准。

（三）注射用水系统的运行方式
纯化水和注射用水系统的运行徐考虑到管道分配系统的定期清洁和消毒，通常有两种运行方式。

一种是将水像产品一样作成批号，即批量式运行方式。

“批量式”运行方式主要是出于安全性的考虑，因为这种方法能在化验期内将一定量的水份隔开来，直到化验有了结论为止。

另一种是连续制水的“直流式”运行方式，可以一边生产一边使用。

（四）注射用水系统的日常管理
制水系统的日常管理包括运行、维修，它对验证及正常使用关系极大，所以应建立监控、预修计划，以确保水系统的运行始终出于受控状态。

这些内容包括：
①制水系统的操作、维修规程；
②关键的水质参数和运行参数的监测计划，包括关键仪表的校准；
③定期消毒／灭菌计划；
④水处理设备的预防性维修计划；
⑤关键水处理设备（包括主要的零部件）、管路分配系统及运行条件便更的管理方法。

对预处理设备的要求
①纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先达到饮用水标准。

②多介质过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排放。

③活性碳过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。

④由于紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。

⑤通过混合床去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳定。

但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原使无用的
对注射用水（清洁蒸汽）制取设备的要求
注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤器法等获得，各国对注射用水的生长方法作了十分明确的规定，如：①美国药典（24版）规定“注射用水必须由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得”。

②欧洲药典（1997年版）规定“注射用水为符合法定标准得饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得。

③中国药典（2000年版）规定“本品（注射用水）为纯化水经蒸馏所得的水”。

可见注射用水用纯化水经蒸馏而得是世界公认的首选方法，而清洁蒸汽可用同一台蒸馏水机或单独的清洁蒸汽发生器获得。

蒸馏法对原水中不发挥性的有机物、无机物，包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。

蒸馏水机的结构、性能、金属材料、操作方法以及原水水质等因素，均会影响注射用水的质量。

多效蒸馏水机的“多效”主要是节能，可将热能多次合理使用。

蒸馏水机去除热原的关键部件是汽－水分离器。

对蒸馏水水机的要求是：
①采用316L医药级不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；
②电抛光（240粒）并作钝化处理；
③装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时自动转向排水。

对贮水容器（贮罐）的基本要求
对贮水容器的总体要求是防止生物膜的形成，减少腐蚀，便于用化学品对贮罐消毒；贮罐要密封，内表面要光滑，有助于热力消毒和化学消毒并能阻止生物膜的形成。

贮罐对水位的变化要作补偿，通常有两种方法：一是采用呼吸器；另一个方法是采用充氮气的自控系统，在用水高峰时，经无菌过滤的氮气送气量自动加大，保证贮罐能维持正压，在用水量小时送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压，这样作的好处是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。

对贮罐的要求：①采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；②贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以加热消毒或有夹套；③能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；④排水阀采用不锈钢隔膜阀；⑤若充以氮气，须装0.2μm的疏水性过滤器过滤。

对管路及分配系统的基本要求
管路分配系统的建造应考虑到水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。

不断循环的系统易于保持正常的运行状态。

水泵的出水应设计成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。

分配系统的管路安装应有足够的坡度并设有排放点，以便系统在必要时能够完全排空。

水循环的分配排放系统应避免低流速。

隔膜阀具有便于去除阀体内溶解杂质和微生物不易繁殖的特点。

对管路分配系统的要求是：
①采用316L不锈钢管材内壁电抛光作钝化处理；
②管道采用热溶式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；
③阀门采用不锈钢聚四乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；
④管道有一定的倾斜度，便于排除存水；
⑤管道采取循环布置，回水流入贮罐，可采用并联或串联的连接方法，以串联连接方法较好。

使用点阀门处的“盲管”段长度，对于加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。

⑥管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。

5．对注射用水输送泵的基本要求
①采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理；
②卫生夹头作连接件；
③润滑剂采用纯化水或注射用水本身；
④可完全排除积水。

6．对热交换器的基本要求
热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。

其基本要求如下：
①采用316L不锈钢制；
②按卫生要求设计；
③电抛光和钝化处理；
④可完全排除积水。

蒸馏水机是以去离子水为原料水，用蒸汽加热的并流降膜式多效蒸发型蒸馏水制取设备，具有结构紧凑、外形美观大方、节能效果好、操作简便易行、开机启动快、运行稳定可靠等优点，符合FDA、欧盟及新版GMP中“注射用水”的各项规定，是制药企业制取“注射用水”的理想设备。

产品结构
本产品由蒸馏塔，预热器，汽液分离器、冷凝器、料水泵、过滤器、控制阀、流量计、框架、管路及自动控制系统组成。

产品特点
●蒸发器：采用列管降膜蒸发技术，保证料水均匀的分布在各个蒸发管内壁，形成水膜蒸发。

上效
纯蒸汽为下效蒸发器提供热能，自身完成蒸发、液化形成蒸馏水。

●汽液分离器：采用分体式汽水四分离技术（汽水离心分离、下旋片隔板分离、丝网捕捉水滴分离、
上旋片隔板分离）保证蒸馏水热源及内毒素含量更低。

所生产的蒸馏水的内毒素含量＜
0.125EU/mL。

●预热器：采用U型双S列管换热，热交换效率高，机械性能好，使用寿命长。

●冷凝器：独特的双冷凝器设计，特制的多路往返结构，换热充分，不需要专用冷却水，即能达到
蒸馏水所需温度。

●配管：在管路上尽可能采用不锈钢管直接拉伸弯管；在必须焊接的位置使用自动氩气保护轨迹焊
接，保证管路设计无存水，无死角；管路连接采用新式卫生型卡箍联接，内外镜面抛光；管件排列整齐美观，操作快捷方便。

●配置：调节阀、自动补偿阀，节流阀，电导仪，温度仪选用国内外高科技产品，造型美观，功能
齐全。

●结构材质：与蒸馏水、二次纯蒸汽接触的压力容器体、管道采用316L，密封材料使用PTFE。

其
他材料包括机架采用304材质。

●电化学抛光：不锈钢表面电化学抛光，保证生产注射用水的品质，提高设备使用年限。

●隔热：蒸发器和预热器均采用无氯、无石棉的矿物棉隔热层，并包以不锈钢包层。

●经济节能：二次蒸汽在各效中逐级利用，工业蒸汽的利用率高，冷却水的用量少。

●控制系统：分为PLC自动控制和普通自动控制（根据客户需求选装）。

⏹采用PLC人机界面自动控制技术，实现客户不同的控制要求。

从最基本的蒸馏水品质判断
和分配，到更高级的如各介质连续调节、与存储系统联动、分级密码控制甚至到蒸发量变化的控制。

⏹智能仪表连续数字显示当前蒸馏水出口电导率并可设定合格电率值，不合格蒸馏水自动切换
排放，自动报警等功能，生产全自动无人值守。

●无纸记录：采用无纸记录方式，实时记录生产数据。

●整机性能工厂测试：在整机测试车间，按照确定的程序，模拟实际工作环境，进行整机测试
●出水水质高：蒸馏水电导率在0.6us/cm以下，符合国标≤2us/cm；细菌内毒素<0.125Eu/m以
下（国标为≤0.25Eu/m）。

●出水快：开机5分钟即可生产合格水。

●对纯水要求相对较低：单级反渗透（10us/cm）以下既可产出符合药典标准的蒸馏水。