遗传学进展概述

遗传学进展概述

作者：戴宝生

克隆水稻分蘖的主控基因MOC1

据国家自然科学基金委员会2003年5月23日报道，最近，我国科学家成功分离和克隆了水稻分蘖的主控基因MOC1，该成果是由中国科学院遗传与发育研究所李家洋院士及其合作者在国内独立完成的。该研究结果已发表在Nature，2003，422：618上，这是我国分子遗传学基础研究领域的第一篇源自国内的Nature文章，标志着我国植物功能基因研究取得了重大突破。

分蘖是水稻等禾本科作物在发育过程中的一个重要的分枝现象，也是一个重要的农艺性状，它直接确定作物的穗数并进而影响产量。虽然对水稻分蘖的形态学、组织学及突变体都有过很多描述，但是控制分蘖的分子机制一直没有弄清。自1996年起，在国家科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院的共同资助下，李家洋和中国农业科学院国家水稻研究所的钱前博士等开始进行此方面的研究。经过不懈努力，项目组鉴定了一株分蘖的极端突变体——单杆突变体MOC1。通过遗传图谱定位克隆技术，分离鉴定了在水稻分蘖调控中起重要作用的基因MOC1，它的缺失可造成分蘖的停止。进一步的功能分析表明，该基因可编码一个属于GRAS家族的转录因子，该转录因子主要在腋芽中表达，功能是促进分蘖和促进腋芽的生长。对这一重要基因的深入研究，将有望解释禾本科作物分蘖调控的分子机制，对于水稻高产品种的培育有重要的理论和应用价值

走出“基因决定论”的误区

自从基因一词在20世纪初进入科学家的词汇表以来，它不仅是生物学家最为常用的词汇之一，也成为当今普通大众最为熟悉的科学术语之一。随着遗传学和分子生物学的进步，人们不仅知道了基因的化学性质——DNA序列，而且还认识到了基因的功能——编码蛋白质的氨基酸序列。由此，逐渐形成了一种广为流行的“基因决定论”：生命的各种性质和活动都是受基因控制的，甚至人类的精神活动也在基因的控制之下。不久前，芬兰赫尔辛基大学和瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在某些患有诵读困难的病人中，发现了一种名为“DYXC1”的基因发生了突变。也就是说，人类的阅读可能受到这种“DYXC1”基因的控制。不可否认，基因对生命具有非常重要的作用，基因的异常通常就会导致生命的异常。但是，作为开放的复杂系统，生命活动从来就不是由一种因素就能完全决定的。当前越来越多的证据，正在向“基因决定论”挑战。科学家正在以一种全新的视野来理解生命现象。

不再是“垃圾”

随着基因组研究的深入，人们发现，在多细胞真核生物的基因组中，基因仅是其全部DNA 序列的一小部分。在人类基因组中，全部基因序列只占基因组的2％左右。基因组内的非基因序列曾一度被研究者称为“垃圾DNA”（junk DNA）。这些“垃圾DNA”中至少有一半是

重复序列。过去一直认为这些重复序列没有功能，只是一些自私的DNA序列，热衷于自我扩张。但近年来的研究表明，重复序列在生命活动中有着重要的作用。

真核生物的染色体通常都是线状的，其末端由一段重复序列构成，称为端粒。端粒在染色体的稳定和控制细胞的寿命方面都起着关键的作用，还有可能涉及癌症的发生。在肿瘤细胞中，参与端粒复制的端粒酶具有异常的活性；如果用化合物抑制肿瘤细胞内的端粒酶活性，就有可能杀死肿瘤细胞。目前许多制药公司正在开发作为抗癌药物的端粒酶抑制剂。

在基因组的重复序列中有一个大家族，被称为Alu家族。每一个Alu片段大约有300个核苷酸。在人类基因组中，大约有140万个Alu序列，占整个基因组的10％。随着人类基因组全序列的测定，研究者对Alu家族的性质有了深入的了解。人们发现，Alu片段在过去的3000万年间快速而大量地富集于基因组GC碱基含量高的区域内，比GC贫乏区的Alu 片段含量高13倍。有趣的是，GC富集的区域内基因的密度也比GC贫乏区大。显然，Alu 序列与基因在基因组中的进化可能有某种相关性。2003年5月，以色列科学家在美国《科学》周刊上发表了他们的研究结果，揭示出Alu片段在基因剪接（splicing）过程中插入到完整的mRNA中的分子机理，表明重复序列在进化过程中可以用来帮助形成新基因。

不需要“序列”的遗传

随便打开一本经典遗传学教科书，里面都明确写着：遗传的分子基础是核酸，生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上。然而，随着“表观遗传学”（epigenetics）的兴起和有关研究工作的进展，这种经典的遗传观念正面临着巨大的挑战。

从遗传学的角度来看，同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组。如果这两个孪生子在同样的环境下成长，从逻辑上说，俩人的气质和体质应该非常相似。但研究者发现，一些孪生子的情况并不符合预期的理论，往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现，可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。因此，这类变异被称为“表观遗传修饰”，并被认为是导致遗传物质一致的孪生子出现个体差异的主要原因。

肿瘤过去一直被认为与基因突变有着密切的关系。研究者发现了许多促进肿瘤发生

的癌基因和抑制肿瘤形成的肿瘤抑制基因。但最近10多年来，通过对DNA甲基化模式的研究，人们发现许多种类的癌细胞都有着异常的DNA甲基化行为，肿瘤抑制基因常常被过量地甲基化而导致失去活性，而基因的DNA序列并不发生变化。此外，在结肠癌的细胞内，一种编码DNA损伤修复酶的基因“MLH1”由于甲基化而被抑制，从而引起了DNA损伤的增加。由此种种，科学家意识到，“表观遗传修饰”也是细胞癌变的一个重要原因。

“表观遗传修饰”除了DNA甲基化这种主要的方式外，还有一种常见的方式是修饰染色质结构。细胞内的DNA并非裸露，而是与组蛋白一起包装成致密结构的染色质。不同的染色质结构常常影响到基因的表达。通过乙酰化或磷酸化等化学方法对组蛋白进行修饰，可以引起染色质结构的改变，从而导致基因活性的改变。

重要的是，这些表观遗传修饰不仅影响着个体的发育与生长，而且还可以在不改变DNA序列的情况下遗传给下一代。澳大利亚科学家曾报道过这样一个工作：一个遗传完全一致的小鼠品系，其皮肤却具有不同颜色，即取决于对一个基因的甲基化程度。这种皮毛颜色的性状差异往往由母鼠传递给后代。不久前在果蝇的研究中，美国科学家也观察到了类似的现象。由此，科学家提出了一门新的遗传学——表观遗传学，研究在不改变DNA序列的情况下基因功能改变的机制，以及这种改变在有丝分裂和减数分裂过程中的遗传机理。

表观遗传学使人们对基因组的认识又增加了一个新视点：对基因组而言，不仅仅是序列包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。这种在基因组的水平上研究表观遗传修饰的领域被称为“表观基因组学”（epigenomics）。1999年欧洲的生物学家成立了一个“人类表观基因组联合研究体”（Human Epigenome Consortium，HEC），开始了表观基因组的研究。

离不开的环境

以上的讨论，不论是“垃圾DNA”还是“表观遗传修饰”，始终是在遗传物质——核酸的层面上展开。然而我们不要忘记，这一切活动都离不开生物体的内外环境。在经典的遗传学教科书里，都写着这样一条公式：表型＝基因型＋环境。不过，在大多数研究者的心目中，环境只是一个被动的因素，仅仅是为基因的功能实现提供相应的物质条件。这里依然保持着一种线性思维和简单的因果推理，即基因决定蛋白质，蛋白质决定性状。随着系统生物学的出现和复杂性观念的形成，可以认为，在一个复杂的生命系统中，基因是否发挥作用和基因作用的最终结果（表型）是什么，都与环境的动力学特性有着密切的关系。