哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的迈克尔加成反应
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Michael Addition of Hagemann's Ethylester with Nitroethane under the Catalysis of Different Bases
HU Bing-cheng，LU Chun-xu
（ School of Chemical Engineering，Nanjing Uniuersity of Science & Technology，Nanjing 210094，Jiangsu，China）
在氟化四 丁 基 铵 的 作 用 下，产 物 的 收 率 最 高， BTMAM 也有较好的催化作用；离子型铵盐比非离 子型胺的催化效果好；即使是对许多亲核反应都有 较佳催化效果的 DBU［11］，对本反应的促进作用也不 明显；哌啶、DMAP 以及二乙基胺甚至几乎不能促成 哈格曼乙酯的有效转化。
分析反应机理，可对上述结果作如下解释：硝基 烷烃在水或其他极性溶剂中表现出一定程度的酸性， 而在中性或非极性溶剂中的酸性很弱，在本反应中没 有加入其他溶剂，反应物哈格曼乙酯为非极性物质， 因此，离子型碱比非离子型碱更容易使硝基乙烷电 离，即对反应更为有利；在所有非金属元素中，氟元素 的电负性最强，而且氟离子体积较小，很容易电离并 从季铵阳离子中脱离出来，因此，氟化四丁基铵具有 很强的离子性，容易促使硝基乙烷阴离子的产生。 2. 1. 2 催化剂用量对产物收率的影响
所有试剂均为 AR，由 Aidrich 或 Acros 公司提 供。其中，w（ HCi）= 37% ，硝基乙烷在使用前重新 蒸馏，重结晶用乙醚和正戊烷在使用前分别采用金 属钠（ 以二苯甲酮作指示剂）和 P4 010 重 新 脱 水 蒸 馏。薄板层析（ TLC）采用 Fiuka 公司生产的 60 F254 硅胶板，厚度为 0. 2 mm，规格为 20 cm X 20 cm。 !. #" 步骤
用氟化四丁基铵作催化剂，反应温度和时间分 别为 40 C 和 100 h，催化剂的加入量对反应产物收 率的影响见表 2。
表 2 氟化四丁基铵用量对产物收率的影响 Tabie 2 Infiuence of cataiyst amount on the yieid
I（ HE）1 I（ NE） I（ 氟化四丁基铵）1 I（ HE） 产物收率! / %
第21卷第11期 2 004 年11 月
精细化工
FINE CHEMICALS
VoI. 21，No. 11 NoV. 2 0 0 4
精细化工中间体
哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的 迈克尔加成反应＊
胡炳成，吕春绪
（ 南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094）
摘要：研究了在不同有机碱催化下，哈格曼乙酯和硝基乙烷经迈克尔加成合成 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧 甲酰环己酮的反应。结果表明，氟化四丁基铵的催化效果最好，且当 n（ 氟化四丁基铵）1 n（ 哈格曼乙酯）= 1 12 时，合成产物 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的收率达到最高值 56% 。 关键词：哈格曼乙酯；硝基乙烷；3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮；氟化四丁基铵；迈克尔加成 中图分类号：O624. 4 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2004）011 - 0872 - 04
一 一
H3 C
+ H3 C CO2 C2 H5
Base NO2 一、
H3 C
H3 C一 NO2 CO2 C2 H5
＊ 收稿日期：2004 - 04 - 08 作者简介：胡炳成（1969 - ），男，副研究员，主要从事天然产物的合成及应用研究，电话：025 - 84315030，E - maiI：hubingcheng@ yahoo. com。
Abstract：3- MethyI-3（- 1'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone（ !） was synthesized through the MichaeI addition of Hagemann's ethyIester with nitroethane cataIyzed by different bases. The resuIts showed that tetrabutyIammonium fIuoride was the best cataIyst for this reaction，and with tetrabutyIammonium fIuoride and Hagemann's ethyIester in moIar ratio 112，the yieId of ! reached the highest VaIue of 56% . Key words：Hagemann's ethyIester；nitroethane；3-methyI-3（- 1'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone； tetrabutyIammonium fIuoride；MichaeI addition
BTMAM
11310. 4
100 40
45
DBU TMG
11310. 4
100 40
33
11310. 4
100 40
21
哌啶
11310. 6
150 40
7
DMAP
11310. 6
150 40
12
二乙基胺
11411
200 35
9
!指经过重结晶精制后所得产物 3-甲基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙 氧甲酰环己酮的收率。
#" 结果与讨论
#. !" 催化剂对反应的影响 迈克尔加 成 反 应 实 际 上 是 个 亲 核 加 成 反 应［9］。
在本反应中，硝基乙烷分子在碱性条件下失去一个质 子转变成亲核性较强的阴离子，后者很容易进攻哈格 曼乙酯分子中的碳碳双键生成目标产物。碱的存在 可以带来两方面的作用，一方面碱可以促进硝基乙烷 阴离子的产生，使反应更容易进行；另一方面，碱性条 件会促使哈格曼乙酯分子中的酯基水解，从而影响亲 核加 成 反 应 的 进 程，反 应 温 度 越 高，这 种 影 响 越 大［10］。上述 两 种 作 用 的 大 小 取 决 于 碱 的 结 构 和 碱 性，因此，此反应的关键因素是碱的选择。本文重点 讨论催化剂及其用量对迈克尔加成反应的影响。 2. 1. 1 不同催化剂对产物收率的影响
Tabie 1 Infiuence of different cataiysts on the Michaei addition
催化剂名称 氟化四丁基铵
I（ HE）1 I（ NE） 1I（ 碱）
t/ h
11310. 4
1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0
!/ C
产物收率! /%
40
50
溴化四丁基铵
11310. 4
100 40
39
精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 2l 卷
2. 2 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的 结构表征
2. 2. l 红外光谱 图 l 为 所 合 成 目 标 产 物 的 红 外 光 谱。l733
cm - l 是表征酯基 一C一O 键的吸收峰，l709 cm - l 为酮基 一C一O 键的吸收峰；l542 cm - l 处的强吸 收峰说明—NO2 基团的存在。
室温下，在 21. 76 （g 289. 9 mmoi）硝基乙烷中加 入 12. 64 （g 48. 3 mmoi）氟化四丁基铵（Bu4 NF），然后 在氩气保护下滴加 17. 60 （g 96. 6 mmoi）哈格曼乙酯， 控制溶液的温度不超过 40 C 。将上述反应混合物在 40 C 和氩气保护下搅拌 100 h，用 TLC 指示反应的进 程。将反应溶液移入装有 400 mL 乙醚的分液漏斗 中，依次加入 80 mL 浓度为 1 moi / L 的盐酸、80 mL 饱 和碳酸钠溶液和 80 mL 饱和氯化钠溶液洗涤、萃取 3 次。有机相先以无水硫酸钠干燥，再经旋转蒸发器除 去溶剂。剩余物采用球形管蒸发器（ kugeirohr ）在高 真空下分步蒸馏，在 140 ~ 142 C 收集黄色油状馏分。 粗产品采用乙醚和正戊烷在低温下重结晶，得 13. 82 （g 53. 71 mmoi，收率 56% ）无色晶体，即为产物 3-甲 基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮，TLC〔硅胶，V （二氯甲烷）1V（甲醇）= 911〕：Rf = 0. 78；熔点 89 ~ 90 C ；90 Pa 沸腾温度 140 ~ 142 C 。
硝基化合物分子中的硝基是个缺电子体系，有 吸收一个电子而变稳定的强烈趋势，因此，硝基化合 物具有较高的化学反应活性，有机合成上常常利用 硝基化合物来促进碳碳键的生成，或者将硝基方便 地转变成其他有用的官能团［1 ~ 4］。在叶绿素 a、托 尼卟吩等天然环状四吡咯化合物的全合成研究中， 一个非常重要的环节是合成带有乙酸或丙酸侧链基 团的饱和吡咯烷单体［5，6］，为此作者设计合成了 3甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮。利用硝 基的反应活性，将来可以在目标产物环己酮的 3-和 4-位碳原子之间构筑五元氮杂环（ 吡咯烷），然后再 将环己酮氧化成丙酸酯［7］。本方法步骤简捷，反应 的选择性较高，是一条很有发展前途的工艺路线。
第 11 期
胡炳成，等：哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的迈克尔加成反应
·873·
!" 实验
!. !" 仪器与试剂 显微熔点仪（ 温度计未校正，Reichert，德国），
Paragon 500 FTIR 红外光谱仪（ Perkin Eimer，美国）， DPX - 200 核 磁 共 振 仪（ Bruker - Daitonik，德 国）， MAT - 8200 质 谱 仪（ Finnigan MAT，美 国 ），PE 2400 元素分析仪（ Perkin Eimer，美国）。
向有机化合物分子中引入硝基可以采用含硝基
的伯（ 或仲）烷烃通过迈克尔加成反应来实现，而迈
克尔加成反应通常需要在温和的碱性条件下进行， 反应进行得比较缓慢［8］。因此，本文选用较容易获
得的哈格曼乙酯（HE）和硝基乙烷（ NE）为原料来制
备目标产物，并着重研究了各种碱对该反应的催化
效果。反应式如下：
O
O
! = l. l8 处的单峰是 3-位甲基质子产生的，! = l. 32 和 l. 58 分别对应于 4-位乙氧甲酰基上末端甲基
第 11 期
胡炳成，等：哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的迈克尔加成反应
·875·
质子（三重峰）和 3-位硝基乙基上末端甲基（二重峰）的 化学位移；! = 2. 06、2. 29 ~ 2. 45 和 2. 63 ~ 2. 80 处的多 峰分别是 4-位、5-位和 6-位以及 2-位质子产生的，! = 4. 24 和 5. 02 处的四重峰分别对应于 4-位乙氧甲酰基 上亚甲基质子峰和 3-位硝基乙基上叔氢质子峰。 2. 2. 3 质谱
113
115
19
113
3110
33
113
215
45
113
112
56
113
315
52
113
7110
47
!指经过重结晶精制后所得产物 3-甲基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙 氧甲酰环己酮的收率。
结果表明，当 I（ 氟化四丁基铵）1 I（ 哈格曼乙 酯）= 112 时，对反应的催化效果最佳。
·874·
选用氟化四丁基铵、溴化四丁基铵、苄基三甲基 铵甲醇盐（BTMAM）、1，8-二氮杂双环（5. 4. 0）-7-十
一烯（ DBU）、N，N，N'，N'-四甲基胍（ TMG）、哌啶、4二甲胺基吡啶（ DMAP）和二乙基胺等 6 种碱分别用 于反应进行比较，结果见表 1。
表 1 不同催化剂对哈格曼乙酯和硝基乙烷加成反应的影响
图 l 3-甲基-3（- l'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的红外光谱图 Fig. l IR spectrum of 3-methyI-3（- l'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone
2. 2. 2 核磁共振谱
目标产物的核磁共振氢谱见图 2。
图 2 3-甲基-3（- l'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的l HNMR 谱图 Fig. 2 l HNMR spectrum of 3-methyI-3（- l'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone
HU Bing-cheng，LU Chun-xu
（ School of Chemical Engineering，Nanjing Uniuersity of Science & Technology，Nanjing 210094，Jiangsu，China）
在氟化四 丁 基 铵 的 作 用 下，产 物 的 收 率 最 高， BTMAM 也有较好的催化作用；离子型铵盐比非离 子型胺的催化效果好；即使是对许多亲核反应都有 较佳催化效果的 DBU［11］，对本反应的促进作用也不 明显；哌啶、DMAP 以及二乙基胺甚至几乎不能促成 哈格曼乙酯的有效转化。
分析反应机理，可对上述结果作如下解释：硝基 烷烃在水或其他极性溶剂中表现出一定程度的酸性， 而在中性或非极性溶剂中的酸性很弱，在本反应中没 有加入其他溶剂，反应物哈格曼乙酯为非极性物质， 因此，离子型碱比非离子型碱更容易使硝基乙烷电 离，即对反应更为有利；在所有非金属元素中，氟元素 的电负性最强，而且氟离子体积较小，很容易电离并 从季铵阳离子中脱离出来，因此，氟化四丁基铵具有 很强的离子性，容易促使硝基乙烷阴离子的产生。 2. 1. 2 催化剂用量对产物收率的影响
所有试剂均为 AR，由 Aidrich 或 Acros 公司提 供。其中，w（ HCi）= 37% ，硝基乙烷在使用前重新 蒸馏，重结晶用乙醚和正戊烷在使用前分别采用金 属钠（ 以二苯甲酮作指示剂）和 P4 010 重 新 脱 水 蒸 馏。薄板层析（ TLC）采用 Fiuka 公司生产的 60 F254 硅胶板，厚度为 0. 2 mm，规格为 20 cm X 20 cm。 !. #" 步骤
用氟化四丁基铵作催化剂，反应温度和时间分 别为 40 C 和 100 h，催化剂的加入量对反应产物收 率的影响见表 2。
表 2 氟化四丁基铵用量对产物收率的影响 Tabie 2 Infiuence of cataiyst amount on the yieid
I（ HE）1 I（ NE） I（ 氟化四丁基铵）1 I（ HE） 产物收率! / %
第21卷第11期 2 004 年11 月
精细化工
FINE CHEMICALS
VoI. 21，No. 11 NoV. 2 0 0 4
精细化工中间体
哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的 迈克尔加成反应＊
胡炳成，吕春绪
（ 南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094）
摘要：研究了在不同有机碱催化下，哈格曼乙酯和硝基乙烷经迈克尔加成合成 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧 甲酰环己酮的反应。结果表明，氟化四丁基铵的催化效果最好，且当 n（ 氟化四丁基铵）1 n（ 哈格曼乙酯）= 1 12 时，合成产物 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的收率达到最高值 56% 。 关键词：哈格曼乙酯；硝基乙烷；3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮；氟化四丁基铵；迈克尔加成 中图分类号：O624. 4 文献标识码：A 文章编号：1003 - 5214（2004）011 - 0872 - 04
一 一
H3 C
+ H3 C CO2 C2 H5
Base NO2 一、
H3 C
H3 C一 NO2 CO2 C2 H5
＊ 收稿日期：2004 - 04 - 08 作者简介：胡炳成（1969 - ），男，副研究员，主要从事天然产物的合成及应用研究，电话：025 - 84315030，E - maiI：hubingcheng@ yahoo. com。
Abstract：3- MethyI-3（- 1'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone（ !） was synthesized through the MichaeI addition of Hagemann's ethyIester with nitroethane cataIyzed by different bases. The resuIts showed that tetrabutyIammonium fIuoride was the best cataIyst for this reaction，and with tetrabutyIammonium fIuoride and Hagemann's ethyIester in moIar ratio 112，the yieId of ! reached the highest VaIue of 56% . Key words：Hagemann's ethyIester；nitroethane；3-methyI-3（- 1'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone； tetrabutyIammonium fIuoride；MichaeI addition
BTMAM
11310. 4
100 40
45
DBU TMG
11310. 4
100 40
33
11310. 4
100 40
21
哌啶
11310. 6
150 40
7
DMAP
11310. 6
150 40
12
二乙基胺
11411
200 35
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!指经过重结晶精制后所得产物 3-甲基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙 氧甲酰环己酮的收率。
#" 结果与讨论
#. !" 催化剂对反应的影响 迈克尔加 成 反 应 实 际 上 是 个 亲 核 加 成 反 应［9］。
在本反应中，硝基乙烷分子在碱性条件下失去一个质 子转变成亲核性较强的阴离子，后者很容易进攻哈格 曼乙酯分子中的碳碳双键生成目标产物。碱的存在 可以带来两方面的作用，一方面碱可以促进硝基乙烷 阴离子的产生，使反应更容易进行；另一方面，碱性条 件会促使哈格曼乙酯分子中的酯基水解，从而影响亲 核加 成 反 应 的 进 程，反 应 温 度 越 高，这 种 影 响 越 大［10］。上述 两 种 作 用 的 大 小 取 决 于 碱 的 结 构 和 碱 性，因此，此反应的关键因素是碱的选择。本文重点 讨论催化剂及其用量对迈克尔加成反应的影响。 2. 1. 1 不同催化剂对产物收率的影响
Tabie 1 Infiuence of different cataiysts on the Michaei addition
催化剂名称 氟化四丁基铵
I（ HE）1 I（ NE） 1I（ 碱）
t/ h
11310. 4
1ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0
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产物收率! /%
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溴化四丁基铵
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精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 2l 卷
2. 2 3-甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的 结构表征
2. 2. l 红外光谱 图 l 为 所 合 成 目 标 产 物 的 红 外 光 谱。l733
cm - l 是表征酯基 一C一O 键的吸收峰，l709 cm - l 为酮基 一C一O 键的吸收峰；l542 cm - l 处的强吸 收峰说明—NO2 基团的存在。
室温下，在 21. 76 （g 289. 9 mmoi）硝基乙烷中加 入 12. 64 （g 48. 3 mmoi）氟化四丁基铵（Bu4 NF），然后 在氩气保护下滴加 17. 60 （g 96. 6 mmoi）哈格曼乙酯， 控制溶液的温度不超过 40 C 。将上述反应混合物在 40 C 和氩气保护下搅拌 100 h，用 TLC 指示反应的进 程。将反应溶液移入装有 400 mL 乙醚的分液漏斗 中，依次加入 80 mL 浓度为 1 moi / L 的盐酸、80 mL 饱 和碳酸钠溶液和 80 mL 饱和氯化钠溶液洗涤、萃取 3 次。有机相先以无水硫酸钠干燥，再经旋转蒸发器除 去溶剂。剩余物采用球形管蒸发器（ kugeirohr ）在高 真空下分步蒸馏，在 140 ~ 142 C 收集黄色油状馏分。 粗产品采用乙醚和正戊烷在低温下重结晶，得 13. 82 （g 53. 71 mmoi，收率 56% ）无色晶体，即为产物 3-甲 基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮，TLC〔硅胶，V （二氯甲烷）1V（甲醇）= 911〕：Rf = 0. 78；熔点 89 ~ 90 C ；90 Pa 沸腾温度 140 ~ 142 C 。
硝基化合物分子中的硝基是个缺电子体系，有 吸收一个电子而变稳定的强烈趋势，因此，硝基化合 物具有较高的化学反应活性，有机合成上常常利用 硝基化合物来促进碳碳键的生成，或者将硝基方便 地转变成其他有用的官能团［1 ~ 4］。在叶绿素 a、托 尼卟吩等天然环状四吡咯化合物的全合成研究中， 一个非常重要的环节是合成带有乙酸或丙酸侧链基 团的饱和吡咯烷单体［5，6］，为此作者设计合成了 3甲基-3（- 1'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮。利用硝 基的反应活性，将来可以在目标产物环己酮的 3-和 4-位碳原子之间构筑五元氮杂环（ 吡咯烷），然后再 将环己酮氧化成丙酸酯［7］。本方法步骤简捷，反应 的选择性较高，是一条很有发展前途的工艺路线。
第 11 期
胡炳成，等：哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的迈克尔加成反应
·873·
!" 实验
!. !" 仪器与试剂 显微熔点仪（ 温度计未校正，Reichert，德国），
Paragon 500 FTIR 红外光谱仪（ Perkin Eimer，美国）， DPX - 200 核 磁 共 振 仪（ Bruker - Daitonik，德 国）， MAT - 8200 质 谱 仪（ Finnigan MAT，美 国 ），PE 2400 元素分析仪（ Perkin Eimer，美国）。
向有机化合物分子中引入硝基可以采用含硝基
的伯（ 或仲）烷烃通过迈克尔加成反应来实现，而迈
克尔加成反应通常需要在温和的碱性条件下进行， 反应进行得比较缓慢［8］。因此，本文选用较容易获
得的哈格曼乙酯（HE）和硝基乙烷（ NE）为原料来制
备目标产物，并着重研究了各种碱对该反应的催化
效果。反应式如下：
O
O
! = l. l8 处的单峰是 3-位甲基质子产生的，! = l. 32 和 l. 58 分别对应于 4-位乙氧甲酰基上末端甲基
第 11 期
胡炳成，等：哈格曼乙酯与硝基乙烷在不同碱催化下的迈克尔加成反应
·875·
质子（三重峰）和 3-位硝基乙基上末端甲基（二重峰）的 化学位移；! = 2. 06、2. 29 ~ 2. 45 和 2. 63 ~ 2. 80 处的多 峰分别是 4-位、5-位和 6-位以及 2-位质子产生的，! = 4. 24 和 5. 02 处的四重峰分别对应于 4-位乙氧甲酰基 上亚甲基质子峰和 3-位硝基乙基上叔氢质子峰。 2. 2. 3 质谱
113
115
19
113
3110
33
113
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56
113
315
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113
7110
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!指经过重结晶精制后所得产物 3-甲基-3（- 1*-硝基乙基）-4-乙 氧甲酰环己酮的收率。
结果表明，当 I（ 氟化四丁基铵）1 I（ 哈格曼乙 酯）= 112 时，对反应的催化效果最佳。
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选用氟化四丁基铵、溴化四丁基铵、苄基三甲基 铵甲醇盐（BTMAM）、1，8-二氮杂双环（5. 4. 0）-7-十
一烯（ DBU）、N，N，N'，N'-四甲基胍（ TMG）、哌啶、4二甲胺基吡啶（ DMAP）和二乙基胺等 6 种碱分别用 于反应进行比较，结果见表 1。
表 1 不同催化剂对哈格曼乙酯和硝基乙烷加成反应的影响
图 l 3-甲基-3（- l'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的红外光谱图 Fig. l IR spectrum of 3-methyI-3（- l'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone
2. 2. 2 核磁共振谱
目标产物的核磁共振氢谱见图 2。
图 2 3-甲基-3（- l'-硝基乙基）-4-乙氧甲酰环己酮的l HNMR 谱图 Fig. 2 l HNMR spectrum of 3-methyI-3（- l'-nitroethyI）-4-ethoxycarbonyIcycIohexanone