口服结肠定位给药系统

结肠的主要功能特点有: 结肠的主要功能特点有: ①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便; 吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便; ②结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产 结肠含有400 种以上的有益菌群, 生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基 葡萄苷酸酶、β 还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶 还原酶、偶氮还原酶、α 等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应; 等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应; ③结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长, 结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长, 因而一定时间内可排除代谢产物; 因而一定时间内可排除代谢产物; ④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留 时间, 时间, 从而延长其疗效。
半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为: 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。
该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 外层再进行惰性高分子材料包衣, 控释膜进入溶胀层时, 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。
该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中 的微生物降解和还原的特点制成。 这些材料包括偶氮聚合物 、二硫化物聚合物、 壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直 链淀粉和乙基纤维素混合物等 。
将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药 物载体制成骨架片, 物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释 放的目的。其材料与上述包衣材料基本相 同。由于药物在结肠中释放较缓慢, 同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果 需要药物迅速释放, 需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是 很合适了 。
脉 冲 塞 囊 时 间 依 赖 性 结 半包衣双层脉冲片 干法压制包衣择时片芯崩解释药系统 薄膜包衣片
双层膜时控-崩解脉冲微丸 双层膜时控 崩解脉冲微丸
脉冲渗透泵片
外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是 外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖, 肠溶性聚合物包 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解, 并开始溶胀, 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、 位置与用量有关,如要延长时间, 位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部, 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原 酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。
结肠 可 被 结 肠 酶 或 细 菌 降 解 的 结 肠 释 药 系 统 的结肠释 、 及 Azo 药 中的 用
前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮 双键靶向粘附前体药物等。 药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生 药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强, 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解, 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶 却很敏感。 偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有 偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有 偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时, 偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因 受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂, 受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂, 释放活性成分；另一类是经化学改造成的, 释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包 衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋 衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋 白质类药物的结肠定位释药系统, 白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合 物重现性差, 物重现性差,安全性未确定。
结肠中存在着大量的微生物, 结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 结合,形成前体药物。Azo 结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降 解,药物被释放出来,发挥疗效。 药物被释放出来, 9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床 氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物, 前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好 的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定, 的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。 Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合, 成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良 好。
结肠解剖结构及生理特点 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 口 服 结 肠 定 口服结肠定位 给药系统的作 用机制及分类 PH敏感型的结肠释药系统 敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统 时控和
有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统 其它
与胃和小肠的生理环境比较: 与胃和小肠的生理环境比较: 结肠的转运时间较长 酶的活性较低 结肠定位释药可延迟药物吸收时间 这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认 识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现 的优势。
结肠定位给药系统具有以下优点： 提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后 的生物利用度； 提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病, 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠 溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、 一些传染性疾病和便秘等； 口服结肠靶向药物后, 口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才 能到达结肠, 能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密 切相关性； 结肠给药可避免首过效应。
该制剂固体片芯的包衣是 该制剂固体片芯的包衣是疏水物质、表 面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设 面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设 计成慢慢侵蚀, 计成慢慢侵蚀,并在预定时间后释放药物。用 巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇 和HPMC 的混合物作为包衣材料,并对此包衣 的混合物作为包衣材料, 片剂进行了体内、外研究, 片剂进行了体内、外研究,结果表明药物在时 滞后30 min内快速释放 滞后30 min内快速释放 .
口服结肠定位给药 系统的体内外评价
体外评价方法 体内评价方法
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其 行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙 状结肠四部分。从临床上看, 状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种 疾病的易发区, 疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的 靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、 小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通 过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一 些药物可通过被动扩散而吸收 .
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形 脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形 成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。 亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相, 亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。 由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物, 由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。 脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸 附、脂质交换等方式起作用的, 附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大 部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位, 部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量 被肺、骨髓及肾摄取, 被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的 癌细胞摄取。
肠溶性材料包 衣的肠溶层 有机酸
有机酸诱导型结肠释药系统基本结构包括含有 有机酸诱导型结肠释药系统基本结构包括含有 机酸的药芯、 机酸的药芯、非pH 依赖性包衣材料(如Eudragit依赖性包衣材料( EudragitRS) 。 包衣材料的类型、用量和有机酸的用量对释药 系统的时滞起调节作用。 其作用机理是水通过渗透作用穿过包衣膜进入 其作用机理是水通过渗透作用穿过包衣膜进入 释药系统内,溶解药物和有机酸, 释药系统内,溶解药物和有机酸,被溶解的有机酸与 包衣膜接触, 包衣膜的通透性突然增加, 包衣膜接触,使包衣膜的通透性突然增加,同时由 于药物和有机酸的溶解作用导致包衣膜内渗透压 增加, 增加,促使药物迅速从释药系统释放。普萘洛尔 有机酸诱导型释药系统,体内释放呈“ 有机酸诱导型释药系统,体内释放呈“S”型,时滞 可达5 可达5 h
该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性 该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性 高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等， 使药物在结肠部位释放发挥疗效。 根据胃( 根据胃( pH 0.9 ~ 1.5) 、小肠( pH 6.0 ~ 6.8) 及结肠 、小肠( ( pH 6.5 ~ 7.5) pH 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 敏 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。 目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ 目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂 ( Eudragit S100) , 但是体内pH 的变异及食物种类等可能影 但是体内pH 响包衣材料的溶解度 , 因此单纯利用此系统也有一定的弊 端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位 释药的效果。
口服结肠定位给药系统
(OCDDS)
口服结肠定位给药系统( 口服结肠定位给药系统( oral colon-specific colondrug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术 deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术 使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达 回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型 药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
片芯中添加一定比例的崩解剂,外层包以低 片芯中添加一定比例的崩解剂,外层包以低 水渗性薄膜,如蜡类材料,通过干法压制包衣或蜡 水渗性薄膜,如蜡类材料,通过干法压制包衣或蜡 类材料溶解法在药芯外面形成外壳, 类材料溶解法在药芯外面形成外壳,使药芯密封 在蜡类材料中 其作用机理是溶剂逐渐渗入膜内, 其作用机理是溶剂逐渐渗入膜内,崩解剂吸 水膨胀膜破裂、片芯崩解实现脉冲释药。溶剂 由外层膜的渗入遵循界面重置原理, 由外层膜的渗入遵循界面重置原理,因此可以通 过调节外衣层的厚度和组成实现不同的释药时 滞。改变片芯中崩解剂的种类和比例,可调节片 改变片芯中崩解剂的种类和比例, 芯的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。 芯的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。
时控和pH 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统克服了以上 单一型释药系统可能受胃排空、pH 单一型释药系统可能受胃排空、pH 等生理因素个体差异 的影响, 的影响, 而出现提前释放或延迟释放的情况。(CTDC) :
药物
5%EC 乙醇液
胃溶性材料包衣 的酸溶性衣层
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羟丙甲基纤维素(HPMC) 羟丙甲基纤维素 包衣的亲水层
目前已上市的、获美国FDA 目前已上市的、获美国FDA 批准的首例择 时释药制剂是Searle 时释药制剂是Searle 公司的维拉帕米渗透泵片。 含药片芯外衣层可在4 含药片芯外衣层可在4～5 h内阻滞药物的释放,采 h内阻滞药物的释放, 用渗透泵技术,膜上用激光开一小孔, 用渗透泵技术,膜上用激光开一小孔,借助渗透压 控制释药速度。