改善微循环障碍药物及其作用机制研究进展

【摘要】目的综述近年来改善微循环障碍药物及其作用机制。方法查阅国内外近年有关文献资料进行分析、归纳和总结。结果改善微循环药物包括血管保护药、抗凝血药、溶栓去纤药、抗血小板、降低血粘度药物及中药制剂。结论微循环至关重要，近年对改善微循环药物的研究也越发突出。

【关键词】改善；微循环；障碍

微循环（microcirculation）这个名词是1954年在美国召开的第一届国际微循环会议上正式提出的。指微（细）动脉和微（细）静脉之间微血管的血液循环。

微循环发生障碍，可能导致人体器官功能低下，引起一系列疾病。由此可见,改善微循环至关重要。

常用的改善微循环障碍药物有以下几类。

1 血管保护药

1.1 2,5-二羟基苯磺酸钙 2,5-二羟基苯磺酸钙-水合物，结构式如下：

ca2+ hoso2ohh2o 分子式：c12h10cao10s2·h2o，分子量为436.4。该药作为一种微循环改善剂，1997年载入欧洲药典，1998年载入英国药典。

药理作用：2,5-二羟基苯磺酸钙通过降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，增加血浆酶原活性物质，活化淋巴循环系统，促进淋巴循环［1］，降低血液和血浆粘稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，进而预防血栓形成，提高红细胞柔韧性；还可抑制血管活性物质（组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素）引起的微血管高渗透作用，促进基底膜胶原的合成，能减少毛细血管基底膜厚度，抑制醛糖转换酶，减少细胞内山梨醇的含量，降低山梨醇对血管内皮的损伤，从而起到保护微血管的作用［2］。

临床评价：该药疗效确切，效果显著，安全性高，副作用小。国内由西安利君制药厂生产，商品名为“多贝斯”、“羟苯磺酸钙胶囊”；进口商品名为“导升明”。

1.2 恩必普该药为由芹菜和芹菜籽提取的有效物质-芹菜甲素的消旋体，属绿色植物性药品，主要成分为丁苯酞。该药可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显改善缺血脑区的微循环和脑血流量，改善脑能量代谢、抑制神经细胞凋亡。该药临床上已用于轻、中度缺血型脑卒中的治疗。

1.3 递法明递法明的主要成分有天然视紫质（rhodopsin）和类黄酮（flavonoid）。它能够改善微循环，具有抗炎、抗渗出、抗出血性的作用，其主要的药理作用分为几个方面：通过稳定毛细血管胶原纤维网增强毛细血管抗性, 维护血管正常的通透性, 改善微循环, 调节微血管血液流量；具有非常强的抗氧化作用, 抑制自由基对毛细血管的损害；加速视紫红质的再生速率，改善(夜)视力，减轻目眩，提高暗适应［3］。

1.4 虾青素（astaxanthin）虾青素是一种萜烯类不饱和化合物，是600多种类胡萝卜素中

的一种。虾青素有极强的抗肿瘤、抗氧化性能，增强免疫力，清除体内自由基，还可调整血流，改善微循环，减小冠状动脉和大动脉的血管壁的厚度，抑制动脉硬化［4］。

类似的越桔提取物产品还有深圳海王药业的眼之宝和四川剑南春生物制品有限公司生产的视明宝等。

2 抗凝血药

临床常用的有肝素、低分子肝素钙(速碧林)、口服抗凝药(华法林)。利用这些抗凝药物防治微循环障防治凝血因子的消耗，及时中止凝血过程的发动，阻止阻塞微循环血流的微血栓继续形成。

2.1 肝素抗凝作用分子机制肝素的抗凝活性在于它能特异地与血浆中的抗凝血酶结合并使之激活，肝素与抗凝血酶复合物抑制凝血系统中除ⅶ因子外的所有丝氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通过其肽链上的五聚糖与抗凝血酶结合，使后者构象发生改变，从而加快对xa因子的抑制。

目前，上市的低相对分子质量肝素主要有依诺肝素、那屈肝素钙及达肝素钠等，低相对分子质量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、较少出血倾向等药理特性，使其在缺血性卒中及其并发症的防治方面得到广泛应用［5］。低分子肝素钙(速碧林)和低分子肝素钠与肝素比较，安全性增加，临床上有逐步替代肝素的趋势［6］。

2.2 华法林抗凝机制华法林可抑制维生素k依赖的凝血因子ⅱ、ⅶ、ⅸ、ⅹ以及抗凝血因子蛋白c和蛋白s的前体蛋白的修饰，从而阻断了凝血的过程。大规模临床试验发现：华法林能使血栓性卒中发生率减少68％（95％可信区间为50％～79％），明显优于阿司匹林。阿司匹林的作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中环氧化酶活性基团第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，从而抑制血栓a2的生成［7］。

近年来，华法林对房颤患者血栓前状态及血栓形成的影响日益受到重视，并取得了一定的研究成果［8］。

2.3 希美加群新一代的凝血酶直接抑制剂（dtis）中的第一个口服药物，它是美拉加群（melagatran）的前体药物，口服后，体内经生物转化成美拉加群起抗凝作用，其抗凝机制是通过与凝血酶活性位点结合抑制凝血酶［9，10］。

另外，还有凝血酶调制素［11］，可抑制凝血酶,起到抗凝作用，改善微循环。

3 溶栓去纤药

严重的微循环障碍时，微血管中有微血栓形成，使微血管血流阻塞。因此，只有溶解这些微血栓才能使血流再通。

目前，针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。动脉血栓形成中血小板具有重要作用,应用抗血小板药如阿司匹林、波力维等可减少动脉血栓的发生；而静脉血栓

形成主要为血液瘀滞和高凝，应使用抗凝血药如华法林、肝素［12］。

4 抗血小板药

血小板粘附性和聚集性增强不仅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性脑病患者血液流变性障碍的重要成因。抗血小板药具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成、延长已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集药物如阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）、拉米非班等。

4.1 阿司匹林(aspirin)的作用机制阿司匹林(乙酰水杨酸,asa)是目前世界上应用最多的抗血小板聚集药，它可抑制血小板聚集的第二阶段。阿司匹林作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制，从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素环内过氧化物(pgg1,pgh2),进而减少血栓素a2的形成［13］。

4.2 双嘧达莫(dipyridamol) 的作用机制双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶,camp 降解减少，使camp水平升高；它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。另外，双嘧达莫还可刺激pgi2的合成，并抑制其降解。双嘧达莫进行脑卒中预防，可降低脑卒中发作和病死率，与阿司匹林合用,可增强其疗效［14］。

4.3 依替巴肽(eptifibatide) 的作用机制依替巴肽通过与血小板膜上gp ⅱb/ⅲa受体结合，占据了其上的结合位点，使血小板gp ⅱb/ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滞了血小板聚集的最后共同途径，具有抗血小板作用强、起效快、不良反应少等优点。临床研究表明，该药对不稳定型心绞痛、非q波型心肌梗死、冠脉介入治疗前等患者有改善预后的有利作用［15］。

4.4 拉米非班(lamifiban) 拉米非班是一个新的血小板聚集抑制剂。它通过抑制凝血因子i 和血小板相结合而发挥抗血小板聚集作用，具有作用显著、起效快、不良反应小等作用。一些大型临床研究证实,拉米非班在不稳定型心绞痛、非q波型心肌梗死等的治疗中发挥重要作用［16］。

4.5 氯吡格雷(clopidogrel) 化学结构类似于噻氯匹定(ticlopidine)，仅在侧链上多一个羧甲基，通过阻断二磷酸腺苷(adp) 受体而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种嘌呤性二磷酸腺苷(adp)受体(p-yac)结合(减少adp 结合位点但不影响受体的亲和力)，阻断adp对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进camp依赖的、pge1刺激的舒血管物质刺激磷酸蛋白(vasp)的磷酸化，抑制纤维蛋白原受体(gp ⅱb/ⅲa)活化进而抑制血小板聚集［17］。

4.6 达美格雷(dazmegrel) 的作用机制该药是txa2合成酶抑制药，能选择性地抑制血小板txa2合成酶,减少txa2的生成，并且，由于底物pgg2和pgh2相对增多，也促进了内皮细胞合成pgi2，在理论上这是一类比较理想的抗血小板药。临床研究表明，该药仅能改善稳定型心绞痛的症状，而对不稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛无效，这可能与tsi抑制txa2合成酶使底物pgh2在血小板中的累积有关，因为pgh2也能与txa2/pgh2受体结合激活血小