第2篇第8章 胃肠胰内分泌疾病

第八章胃肠胰内分泌疾病

第一节胃肠胰激素治疗

消化道内分泌细胞的分类与分布第六节胰高糖素瘤

胃肠道激素及其生理作用病理与病理生理

胰岛的胚胎发生与形态特征临床表现

胰腺的血管、淋巴管与神经诊断与鉴别诊断

胰岛腺泡门脉系统治疗

胰腺内分泌与外分泌的关系第七节生长抑素瘤

组织学与组织化学特点病理

第二节胃肠胰激素分泌肿瘤的诊断与治临床表现

疗原则诊断

胃肠胰激素分泌肿瘤治疗与预后

诊断第八节胃肠胰的其他神经内分泌肿瘤

治疗原则胰多肽瘤

第三节胰岛素瘤与婴幼儿持续高胰岛素混合性胰岛内分泌肿瘤

性低血糖症其他神经内分泌肿瘤

胰岛素瘤无功能性胰岛细胞瘤

婴幼儿持续高胰岛素性低血糖症治疗

第四节胃泌素瘤第九节类癌瘤与类癌综合症

病因、病理与发病机制病理与病理生理

临床表现临床表现

诊断诊断

治疗治疗

第五节血管活性肠肽瘤第十节生长抑素、胰高糖素及其类似物的病因与病理生理临床应用

病理生长抑素类似物的临床应用

临床表现胰高糖素与胰高糖素样肽1的临床应用

诊断与鉴别诊断

第一节胃肠胰激素

消化道和消化腺体（如肝、胰等消化腺）的激素分泌特点和分泌功能各不相同，激素分泌细胞多数单独或成簇地散在分布于消化道管腔壁和胰腺。根据这些细胞分布的部位和所分泌合成激素的功能分为两类，一类称为APUD细胞；能合成多肽和（或）具有生物活性的胺类物质并能脱羧，细胞发源于胚胎期的外胚层（神经嵴），较广泛地存在于身体的各器官中。其中以中枢神经、内分泌腺体和胃肠胰中最突出，故又称神经内分泌细胞。胃肠道的APUD细胞分泌的激素和胺类物质大多数因在血循环中半衰期很短(<3min)，故不能成为有

效的循环激素，如舒血管肠肽（VIP）、P物质、生长抑素(somatostatin, SS)、胆囊收缩素（CCK）、胃泌素释放肽（GRP）、脑啡肽，但它们可以作为神经介质或旁分泌激素作用于消化道局部。而另一类分泌多肽的细胞——胃肠道上皮细胞，除胰岛细胞聚集在一起外，余均分别散布于胃肠道粘膜上皮之间，由于细胞的基底部分有许多分泌颗粒，储存激素，故又称为基底颗粒细胞。这类细胞可分为两种：①开放型细胞：其胞体略呈锥形或烧瓶形。细胞基底部宽，颈部窄，顶端有微绒毛伸入胃肠腔中，这些微绒毛类似于化学感受器，能感受胃肠道食糜的化学、物理刺激，在被刺激时细胞内的颗粒释放激素，激素从基底部进入周围毛细血管，经血循环到达靶细胞。②关闭型细胞（闭合型细胞）：多呈圆形，无微绒毛且与胃肠腔无直接联系，可在神经及其他内分泌细胞的调节下分泌释放激素。应用含银盐的染料可将内分泌细胞染为肠嗜铬细胞及嗜银细胞。肠嗜铬细胞摄取银盐后，使之沉积在细胞颗粒上，嗜银细胞需在还原剂的条件下才能摄取银盐，消化道内分泌细胞多是嗜银细胞[1]。应用免疫组织化学方法可发现各种细胞的特异性标志物，从而确定该细胞特异分泌的激素。

另一方面，胰腺中含有大量的胰岛细胞及胰岛外的神经内分泌细胞，这些细胞多数组成细胞团，并形成复杂的岛状结构，其主要功能是调节体内的碳水化合物代谢，维持血糖的正常浓度（详见后述及第三篇第一章）。

【消化道内分泌细胞的分类与分布】

消化道内分泌细胞种类繁多，常以单个细胞形式夹杂在胃肠上皮内，有时亦可三五成群，含有不同产物的细胞可分布在同一部位。一般来说，一种类型的细胞只产生一种肽，但也有的细胞可同时含有二种或二种以上的肽，如G细胞既能分泌胃泌素，又存在ACTH免疫活性物质，也产生5-羟色胺和内啡肽。同时，同一种细胞中，也可见肽类与胺类物质共存。如，EC细胞既分泌P物质，也产生5-羟色胺，这可解释为什么有些消化道发生的细胞增生或肿瘤时出现几种激素增多的现象。同时，近年发现，胃肠胰中的一些激素在脑组织中也存在，而原先在脑内发现的肽类激素也存在于胃肠胰中。这种双重分布的肽类激素称脑-肠肽（brain-gut peptide），到目前为止，已知的脑-肠肽有P物质、胆囊收缩素、促胰液素、生长抑素、神经降压素、脑啡肽和内啡肽及促甲状腺激素释放激素（TRH）等。

在消化道内分泌细胞产生近20余种化学结构明确的激素中可分为三大类：①胃肠激素；

②胃肠神经肽；③胃肠道生长因子。它们的分泌受中枢神经系统区的肽能神经元与自主神经共同调控[2，3]，详见第一篇第五章第一节表2-7-1。

【胃肠道激素及其生理作用】

在众多的胃肠激素中，下列几种在调节胃肠功能及协同其他的激素对于物质代谢中起着非常重要的作用。

一、胃泌素

为多肽类激素，分子量大多在2~5kD之间，目前所知胃泌素有五种分子形式：①小胃泌素，由17个氨基酸残基组成，是胃窦胃泌素的主要形式；②大胃泌素，由34个氨基酸残

基组成（图2-7-1），是外周血液循环中胃泌素的主要形式；③小胃泌素（mini-gastrin ），由14个氨基酸残基组成，G-14氨基酸排列顺序与G-17羧基端（C 端）14个氨基酸完全相同，两者的生物效应也相似；④巨大胃泌素（big big-gastrin ），分子量约20kD ，在胃肠肿瘤组织中有其免疫活性存在，分子结构尚不清楚；⑤成分I （component I ），其分子量介于大大胃泌素与G-34之间，目前对其分子结构和生物效应均不清楚。

在G-14、G-17和G-34中分别有I 和II 种类型，在羧基端第6位酪氨酸上有硫酸根者为II 型，无硫酸根者为I 型，两型的生物活性相同。小胃泌素相当于大胃泌素的第18~34氨基酸残基。

图2-7-1 大胃泌素的氨基酸顺序

胃泌素的生物活性主要在羧基端的4个氨基酸残基序列，此4肽是胃泌素的活性片断，而其前的氨基酸链只起增强作用。因此，胃泌素无种族差异性。人工合成的五肽胃泌素（pentagastrin ）就是由羧基端的四个肽加上β-丙氨酸组成的，它具有天然胃泌素的全部作用。

胃泌素的主要生理作用有：①刺激胃酸及胃蛋白酶原的分泌；②促进胃泌酸区粘膜生长及食道和胃窦粘膜以外的消化道粘膜生长；③引起胃窦收缩，抑制幽门和回盲括约肌的收缩；④调节葡萄糖引起的胰岛素释放作用，通过此环节促进胰岛素分泌[4]。

机械刺激、化学刺激和迷走神经兴奋是促进G 细胞释放胃泌素的主要因素。食物中蛋白质的消化产物是引起胃泌素释放的最强的生理因素。其中最有效的刺激物是氨基酸，而氨基酸中又以苯丙酸和色氨酸的作用最强。胃泌素的分泌也受局部D 细胞分泌的生长抑素的调节（抑制），D 细胞还含有一氧化氮合成酶，而释放的NO 可调节胃泌素分泌细胞（G 细胞）的凋亡[4]。

二、胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK ）

由33~58个氨基酸残基组成的多肽激素，与促胰酶素（pancreozymin, PZ ）是同一物质，故又称为胆囊收缩素-促胰酶素（CCK-PZ ），现统一称为CCK 。

CCK 分为33肽（CCK-33）、39肽（CCK-39）和58肽（CCK-58）等多种形式。羧基端8个氨基酸肽段（即胆囊收缩素，CCK-8）具有整个分子的全部活性。胆囊收缩素的羧基端5个氨基酸的排列顺序与胃泌素完全相同，因而属于胃泌素家族的成员。胆囊收缩素和胃泌素不同之处是羧基端的第7位酪氨酸为硫化型，硫酸酯基团（-O-SO 3H ）的存在对胆囊收缩素的生物活性是必需的。 (Pi)-Glu-Leu-Gly-Pro-Glu-Gly-His-Pro-Ser-Leu-Val-Ala-Asp-Pro-Ser-Lys-Lys-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu -Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-(SO 3)-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2

1 5 10 15 20

30 34