药物与血浆蛋白结合

血浆是一种水溶液，包含92%的水，7%的蛋白质以及1%的其它物质（比如无机盐），总共占到人体血液的55%的组分。

药物与血浆蛋白的结合（Plasma Protein Binding, PPB）会降低血液循环系统中自由药物浓度，从而影响渗透到组织细胞到达药物靶点的治疗能力，或者影响肾脏的消毒能力。

因此，PPB的结合事件会影响药物在体内的活性代谢时间和毒副作用，患者的其他药物，食物和病理状况的共同给药可以显着改变药物的结合百分比，并可能导致严重后果。

药物分子可以通过多种方式与血浆蛋白结合，而且血浆蛋白结合作用是可逆的，主要取决于疏水作用和静电作用，比如vdW作用和氢键。

血浆蛋白结合药物与游离态药物的浓度达成动态平衡，这个可逆平衡过程会强烈影响各种药理学性质，比如分布体积，药物清除率，和消除，以及药理效应。

因为只有一部分游离药物可以跨过细胞膜，高蛋白结合能力的药物比低蛋白结合能力的药物有更长的半衰期。

结合到血浆蛋白上的药物越多，发挥治疗作用的游离药物的比例越小。

血浆蛋白对药物的结合能力是评估药动力学特点的一个非常重要的性质，评估游离药物在组织器官和血液中的比例是药物设计中的一个有价值的科学问题。

血浆蛋白主要包括白蛋白、球蛋白、凝血因子和调节蛋白，最重要的药物结合蛋白是白蛋白和α1-酸性糖蛋白，其次是脂蛋白。

其中，白蛋白的浓度最高（600μM），是血浆中的主要药物结合组
分（人类血清白蛋白，HSA，human serum albumin）；其次是α-酸性糖蛋白（AAG，α-acid glycoprotein，α-也叫做乳清类粘蛋白），12-30μM，和脂蛋白（lipoproteins，也叫做γ-球蛋白）。

关于药物结合HSA和AAG的研究工作是最多的。

白蛋白是人类血浆蛋白中的主体组分（600 μM），含量占到总血浆蛋白的60%。

白蛋白(HSA),是人血浆中含量最丰富的一种蛋白质,能与许多内源性和外源性化合物结合,是一种重要的存储和转运蛋白。

白蛋白有多个疏水性的结合位点（对脂肪酸来说总共有8个），585个残基组成，含有35个半胱氨酸，17对二硫键。

HSA可以分为3个结构域，每个结构域有2个亚结构域。

分别为IA，IB，IIA，IIB，IIIA，IIIB。

尽管HSA有8个结合位点，能够以不同的结合强度，来结合内源性和外源性化合物；通常只有两个主要的HSA结合位点，用来结合配体，并且倾向于结合酸性药物。

Sudlow等人指出HSA主要有两个输水腔组成的药物结合位点，分别称为位点I和位点II，其中位点I位于IIA区域，称为法华令位点；位点II位于IIIA区域，称为吲哚结合位点。

位点I倾向于结合体积较大的杂环阴离子（比如法华林，warfarin），位点II倾向于结合体积小的芳环羧酸分子（比如，布洛芬，ibuprofen）。

位点II 由6个alpha螺旋组成，与位点I有拓扑结构相似性，除了主腔室外还有一个亚腔室，入口处有一个极性区域，是脂肪酸的强结合位点。

与位点I相比，位点II的空腔溶剂较小，空间较狭窄，但由于IIIA区
域的转动更接近蛋白表面，更容易暴露在溶剂中，活性较大，许多小分子优先结合在位点II上。

蛋白质数据库PDB中收录了数百个个小分子-人血白蛋白结合的晶体结构，其中结合于位点II的非脂肪酸类分子有几十种。