蛋白质的折叠

蛋白质的折叠

赵顺喆

摘要：蛋白质是生命机体的基本组成部分,它是连接分子运作和生物功能的一个主要组成部分, 在生物体内占有特殊的地位。而蛋白质作为生命信息的表达载体,它折叠所形成的特定空间结构是其具有生物学功能的基础。然而，蛋白质通过什么方式折叠的问题却由于理论和实践的种种困难成为当今科学界的一大难题。本文简要介绍了蛋白质折叠的基础知识，折叠机理研究的几个理论模型，以及研究的进展。

关键词：组织层次、理论模型、天然态、去折叠态、熔球态

前言：蛋白质分子的折叠过程是指蛋白质分子从一般的状态变化到基态的复杂过程.它能使我们了解氨基酸序列是如何决定蛋白质分子结构,预测其结构及结构所表现出来的蛋白质分子的性能.在这个过程中氨基酸与氨基酸紧密接触(Residue -residue contact)的相互作用起着十分重要的作用。

蛋白质在生物体内,生命信息的流动可以分为两个部分:第一部分是储存于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中,这是一维信息之间的传递,三联子密码介导了这一传递过程;第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧链叠集等折叠过程形成非常特定的复杂的空间结构,同时获得生物活性,从而将生命信息表达出来;因此这个一维信息向三维信息的转化过程是表现生命活力所必需的。

1.蛋白质的组织层次

蛋白质有着各异的三维空间结构，这种结构称之为天然态结构，并且其内部结构组织具有层次性，因此我们引入组织层次的概念。蛋白质结构可以分为四个组织层次，即一级结构、二

级结构、三级结构和四级结构。

1.1一级结构

一级结构又称初级结构（primary structure），指形成肽链的氨基酸序列，即指蛋白质分子中氨基酸残基的顺序，包括肽链中氨基酸的数目、种类和顺序。肽键是蛋白质中氨基

酸之间的主要连接方式，肽键具有部分双键的性质，所以整个肽单位是一个刚性的平面结

构。

蛋白质的一级结构是由编码它的基因确定的，不同生物同种（或同源）蛋白质一级结构之间的差别可以反映出进化关系。

1.2二级结构

二级结构是指多肽链骨架盘绕折叠所形成的有规律性的结构。最基本的二级结构类型有α-螺旋结构和β-折叠结构，两种构象均由氢键维持。此外还有β-转角和自由回转（指没

有一定规律的松散肽链结构）。蛋白质分子主链的紧密填埋使α 螺旋和β 片层结构更加稳

定; 同时, 也只有α 螺旋和β 片层结构这样的规则结构才能使氨基酸多肽链在空间排布

更紧密。

α-螺旋是蛋白质中常见的一种二级结构，肽链主链绕假想的中心轴盘绕成螺旋状，一般都是右手螺旋结构，螺旋是靠链内氢键维持的。每个氨基酸残基（第n个）的羰基氧与

多肽链C端方向的第4个残基（第n+4个）的酰胺氮形成氢键。螺旋中的每个肽键均参与

氢键的形成以维持螺旋的稳定。

α-螺旋β-折叠

β-折叠也是蛋白质中的常见的二级结构，是由伸展的多肽链组成的。折叠片的构象是通过一个肽键的羰基氧和位于同一个肽链或相邻肽链的另一个酰胺氢之间形成的氢键维持

的。氢键几乎都垂直伸展的肽链，这些肽链可以是平行排列（走向都是由N到C方向）；

或者是反平行排列（肽链反向排列）。

1.3三级结构

蛋白质的三级结构是整个多肽链的三维构象，它是在二级结构的基础上，多肽链进一步折叠卷曲形成复杂的球状分子结构。具有三级结构的蛋白质一般都是球蛋白，这类蛋白

质的多肽链在三维空间中沿多个方向进行盘绕折叠，形成十分紧密的近似球形的结构，分

子内部的空间只能容纳少数水分子，几乎所有的极性R基都分布在分子外表面，形成亲水

的分子外壳，而非极性的基团则被埋在分子内部，不与水接触。

1.4四级结构

蛋白质的四级结构指数条具有独立的三级结构的多肽链通过非共价键（盐键、氢键、疏水键作用和范德华力等）相互连接而成的聚合体结构。在具有四级结构的蛋白质中，每

一条具有三级结构的皑链称为亚基或亚单位，缺少一个亚基或亚基单独存在都不具有活性。

四级结构涉及亚基在整个分子中的空间排布以及亚基之间的相互关系。

2.折叠时测定的状态

2.1天然态结构

2.2熔球态结构

熔球态是大多大分子蛋白质的折叠中间态，具有一定稳定性。

该态整体大小接近折叠态；其二级结构含量与天然态相仿；由于体系内部一定程度的分散，使得内部氨基酸侧链的空间分布更均匀；中间态结构的焓与去折叠态结构十分接近,

与折叠态结构相去甚远；

2.3去折叠态结构

去折叠态结构与天然态结构相对应，理想状态的去折叠态蛋白质结构呈现无规卷曲状态, 没有形成规则的二级结构。但研究表明，去折叠蛋白质也不是真正的无规卷曲结构，去

折叠态的蛋白质结构比无规卷曲结构更加紧密, 更加有规则。

3.蛋白质折叠的影响因素

在蛋白质的折叠过程中,有多种复杂的因素对它产生影响,包括溶剂的作用,温度的作用,酸碱度的作用,分子伴侣（一种引导蛋白质正确折叠的蛋白质）的作用等等。其中，分子伴侣的存在至关重要。

4.研究进展

正是因为蛋白质折叠问题如此复杂,所以,至今还没有人提出大家都信服的蛋白质折叠机制.过去人们普遍认为蛋白质的折叠过程是由肽链到蛋白质的瞬间转变,但随着测量仪器和手段的不断改进,人们发现了越来越多的部分折叠态,并最终承认蛋白质的折叠过程是一个包含了许多步骤的序变过程,是一个快相过程与慢相过程相结合的过程.

经过人们长期的努力,已经找到了蛋白质折叠的部分规律,例如通过二级结构预测和计算机模拟方法,研究者们找到一些由几个氨基酸残基组成的一级序列决定二级结构的规律;不同的作用力在蛋白质折叠过程所起的作用已被阐明;许多具体的蛋白质的折叠过程也已经被研究者们分析得十分清楚.

目前,已经有一些小组采用全原子分子动力学模拟来研究小蛋白和多肽的从头折叠过程，但是,采用全原子的分子动力学来模拟蛋白质折叠过程需要耗费巨大的计算资源.就目前的计算机处理能力来说,对于大的蛋白质,其模拟时间尺度相对于蛋白质整个折叠过程来说,还存在一定差距.为了克服这些困难,蛋白质从头折叠研究常用的做法是采用简化模型,以减少体系的自由度,从而加快计算速度.对于简化模型,需要解决的关键问题是如何设计适用于该简化模型的势函数以及如何快速有效的找到自由能最低的状态.目前,已经有很多简化模型被用于蛋白质从头折叠的研究。

5.应用前景

①利用DNA重组技术可以将外源基因导入宿主细胞.但重组基因的表达产物往往形成无活

性的、不溶解的包涵体.折叠机制的阐明对包涵体的复性会有重要帮助.

②研究预防由于一些细胞内的重要蛋白发生突变,导致蛋白质聚沉或错误折叠而造成的疾

病。

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