分子靶向抗肿瘤药物

分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
The protein kinase BRAF is a serine/threonine specific protein kinase and a member of the RAF family that includes ARAF and CRAF (also known as RAF1). RAF kinases act downstream of RAS and are responsible for MAPK/ERK kinase (MEK) and extracellular regulated kinase (ERK) activation in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, a conserved signalling cascade that controls cell proliferation and survival.
Fig. 1. Overview of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway. Upon binding of growth factors (GF) to receptor tyrosine kinases (RTK), RAS becomes activated at the plasma membrane via GRB2 and SOS. Activated RAS recruits RAF to the plasma membrane where it in turn becomes activated. RAF phosphorylates and activates MEK, which in turn phosphorylates and activates ERK. Activated ERK mediates various cellular responses, such as proliferation, survival, and differentiation.
Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
dUMP
5，10次甲基四氢叶酸 胸苷酸合成酶（TS）
dTMP
抗肿瘤药物——抗代谢药物
应用：广谱抗肿瘤药物，治疗实体瘤的首 选药物，对消化道癌和乳腺癌疗效好。
副作用：恶心，呕吐和腹泻；骨髓抑制， 脱发；口腔及胃肠道溃疡；小脑缺陷，心 率失常等。
抗肿瘤药物——抗代谢药物
次黄嘌呤
巯嘌呤
磺巯嘌呤钠
[1]上海药物研究所、中 国科学院上海生物化学 研究所、上海第十二制 药厂溶癌呤临床试用协 作组. 溶癌呤(AT-1438)抗 癌作用的研究[J]. 中国科 学,1977,(03):281-288.
Gharwan H, Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左图为PDF文献可直接打开）
进口紫杉醇100mg，国内售价约6000元
期待未来能通过植物 细胞工程和基因工程等手 段降低生产成本。
传统抗肿瘤药物
不但对癌细胞有抑制和 杀伤作用，对快速增值的正 常细胞也有较强的抑制作用。
头发表皮细胞 • 脱发 胃肠道上皮细 胞 • 恶心，呕吐， 腹泻 • 胃肠道溃疡 骨髓细胞 • 骨髓抑制 • 白细胞下降
抗肿瘤药物——抗代谢药物
与体内基本代谢物（叶酸，碱基或核苷） 结构类似，使其竞争性地抑制代谢物相关酶。 或掺入生物大分子的合成当中，对其合成 进行干扰。 对处于S期的肿瘤细胞及被病毒侵染的细 胞有很好的抑制作用。
抗肿瘤药物——抑制蛋白功能的药物
1967年，Dr. Wall从红豆杉树皮中分离到 紫杉醇，收率0.014%。1971年，M.C.瓦尼 解析出紫杉醇结构。
抗肿瘤药物——抑制蛋白功能的药物
1979年，生物学家S.霍维茨发现紫衫醇的 靶点是微管蛋白。结合在聚合状态的微管蛋白 上，抑制微管解聚，从而抑制处于M期的细胞。
1984年，美国国家癌症研究所进行一期临 床实验，表明紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌有非常 好的疗效。 但由于其在自然界中含量过低，使其成药 十分困难。
抗肿瘤药物——抑制蛋白功能的药物
10-脱乙酰基巴卡丁III
1989年，佛洛里达州立 大学的罗伯特·霍尔顿教授 从英国紫衫的树叶中提取出 该物质，并以此物质为中间 体研究出一条人工合成紫杉 醇的路线。
抗肿瘤药物——抑制蛋白功能的药物
由于人工合成反应收 率较低，药用紫杉醇的价 格高昂。国际市场售价约 为450美元/g（3.7元/mg）。
GTG
GAG
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
The most common BRAF mutation is a glutamate for valine substitution at position 600 (V600EBRAF).This mutant BRAF is 500 fold activated and drives constitutive activation of the signalling pathway: the activated BRAF deregulates signals downstream in the MAPK/ERK pathway leading to alteration of gene expression that regulates cell proliferation and survival, thus contributing to oncogenesis.5,6
抗肿瘤药物——生物烷化剂
药物在体内形成具有活泼亲电性基团 的化合物，与细胞的生物大分子（尤其是 DNA）中的富电子基团（氨基，巯基，羧 基等）发生共价结合，使其丧失活性，导 致细胞死亡。对G1期和M期细胞作用明显。 这类药物还包括顺铂，氮甲酰溶肉瘤 素等。
抗肿瘤药物——抗代谢药物
Uracil
5-FU
7.临床试 验
8.新药申 请
9.批准上 市
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
研发到上市：
10 ~17年
平均花费：
10亿美元
成功率：
10%
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
分子靶向抗肿瘤药物Biblioteka Baidu—研发与上市
在分析了数千份来自恶性黑素瘤（malignant melanoma）病人的生物样本后，科学家们发现有约半数病 人的BRAF基因发生突变。
分子靶向抗肿瘤药物
背景： 2001年2月，人类基因组草图绘 制完成。
分类： 可分为单克隆抗体（蛋白质） 和激酶抑制剂（小分子）两大类。
应用：需要对癌症患者进行测序，根据 其病变靶点进行个性化治疗。
分子靶向抗肿瘤药物——
截至2016年6月，共有72种分子靶向抗肿 瘤药物获得美国FDA批准上市。
2016年，Nature Review专文介 绍了FDA批准的45款（16款单抗和 26款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。
2017
分子靶向抗肿瘤药物
主讲人：许凯
前 言
PREFACE
分子靶向药物极大改变了肿瘤等 适应症的治疗局面：副作用小、疗效 显著，极大改善患者生存质量的优势。 本课程全面介绍了传统抗癌药物， 分子靶向药物以及药物的研发，并介 绍了今年最新的一些相关进展。希望 能对在座的同学及老师能有帮助与启 发。
一.传统抗肿瘤药物
I. F与H原子为电子等排体； II. 半径相似，分别为1.35A和1.2A； III. C-F键更稳定，在代谢中不易被分解。
抗肿瘤药物——抗代谢药物
进入人体后代谢形成FUMP， FUDP，FUTP等产物，竞争性抑 制核酸代谢相关酶活性，或错 误掺入核酸中造成链终止，扰 乱核酸的合成。
抗肿瘤药物——抗代谢药物
二.分子靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物 所谓的分子靶向抗肿瘤药物，是在细胞分 子水平上，针对已经明确的靶点来设计相应的 治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌的 突变靶点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异 性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞， 所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
双-（2-氯乙基）硫醚，
即芥子气
上世纪40年代，人们发现用作化学武器的 芥子气具有抗癌活性，但其毒性过大，不宜用 作药物。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
芥子气
氮芥
毒性比芥子气大 大降低，具有良好 的抗肿瘤活性。 L.古德曼 A.吉尔曼
抗肿瘤药物——生物烷化剂
进入人体后形成带正电 荷的分子，主要与DNA或RNA 中的鸟嘌呤第7位的N原子发 生共价结合，造成DNA的双链 内的交叉联结或DNA的同链内 不同碱基的交叉联结。对G1 期和M期细胞有显著杀伤作用。
肝脏中 N-甲酰溶肉瘤素
正常组织中：O2作用下氧化生成不具活性的 代谢物最终排除体外。
肿瘤组织中：缺氧，易生成磷酰氮芥（有抗 癌活性）和丙烯醛。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
应用：广谱抗肿瘤药。主要用于急性淋巴白 血病、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、小细 胞肺癌等 副作用：出血性膀胱炎，由丙烯醛导致，可 配合使用2-巯基乙醇磺酸钠降低副作用。恶 心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等（较 轻）。
胸腺嘧啶
5-碘尿嘧啶 胞苷 阿糖胞苷
抗肿瘤药物——抗代谢药物
病毒唑(利巴韦林)
鸟苷
广谱类核苷抗病毒药物，干扰病毒复制所需的RNA的 代谢。具有严重的致畸副作用，育龄期女子慎用。
抗肿瘤药物——抗代谢药物
齐多夫定（AZT）
脱氧胸苷（dTMP）
体内代谢为AZTTT，可竞争性抑制病毒逆转录酶对dTTP的 利用，且比与正常的细胞DNA聚合酶结合能力高约100倍。用 于治疗AIDS。
国内零售：12000元每盒
分子靶向抗肿瘤药物
优势：
1. 治疗效果显著 2. 副作用大为降低
劣势：
1.必须有相应的治疗靶点 2.价格高昂
分子靶向抗肿瘤药物
三. 靶向抗肿瘤药物的研发
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
1.靶点确 认
2.靶点结 构解析
3.化合物 合成
6.制剂开 发
5.药学研 究
4.活性化 合物筛选
分子靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物
1997年上市，首款单抗靶向抗 肿瘤药物，用于CD20阳性的非霍奇 金淋巴瘤等。
国内售价约4000元每支
分子靶向抗肿瘤药物
2000年上市，首款分子靶 向激酶抑制剂。用于费城染色 体阳性（Bcr-Abl）的慢性粒 细胞白血病（CML）和恶性胃 肠道间质瘤（GIST）。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
应用：是最早用于临床并取得突出 疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于 霍奇金淋巴瘤的临床治疗。
副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨 髓抑制；脱发等。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
N-甲酰溶肉瘤素
前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经 代谢产生活性物质发挥其作用。
抗肿瘤药物——生物烷化剂
目录 CONTENTS
二. 分子靶向抗肿瘤药物
三. 靶向抗肿瘤药物的研发 四. 展望
一.传统抗肿瘤药物
传统抗肿瘤药物——内容提要
手术治疗 放射治疗（放疗）
化学药物治疗（化疗）
免疫疗法
基因疗法
传统抗肿瘤药物——内容提要
化学药物的分类
生物烷化剂（直接影响DNA ） 抗代谢药物（干扰核酸生物合成） 抑制蛋白质合成与功能的药物 靶向抗肿瘤药物
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
2002年Nature上发表了 关于人类肿瘤中BRAF基因 突变的文章，为新的药物 靶点提供了依据。
Helen D, Bignell G R, Charles C, et al. Mutations of the, BRAF gene in human cancer[J]. Nature, 2002, 417(6892):949-54.
1,2
1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875. 2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 313
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市