全麻药物致发育期中枢神经系统毒性及其干预的研究进展李世勇

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基金项目：国家自然科学基金(30772086;30901390)
摘要：随着现代医学技术的快速发展，越来越多的孕妇、胎儿及婴幼儿在全身麻醉下接受手术治疗。

全麻药是否导致发育期中枢神经系统损伤是近年来深受关注的热点问题。

近年来基础研究发现，在神经系统发育关键期，全麻药影响发育期神经系统突触可塑性，并导致发育期神经元凋亡及其他退行性神经病变，最后影响成年期学习记忆功能。

现结合发育期大脑的解剖、生理特征，对全麻药诱导发育期神经系统毒性的表现及其机制以及基于目前研究的干预措施予以综述。

关键词：麻醉药；药物毒性；发育期中枢神经系统；全身麻醉Research Progress of Developmental Neurotoxicity Induced by General Anesthetics and the Interven-tion LI Shi-yong ，LUO Ai-lin．（Department of Anesthesiology ，Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical
College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，China ）Abstract ：With the rapid development of modern medicine ，growing number of pregnant women ，fetus and neonatal infants are subjects to operation under general anesthesia．Hence it is highly concerned that whether general anesthetics induce injury in developmental central nervous system．Recent studies indicate that general anesthetics impair synaptic plasticity and even induce neuroapoptosis and other neurodegenera-tive changes during the brain growth spurt period ，eventually induce learning and memory dysfunction in ado-lescent．Here is to make a review on the demonstrations and mechanisms of general anesthetics-induced neu-rotoxicity and possible protective interventions for this neurodegeneration ，coupled with the anatomical and physiological characteristics of developmental brain．Key words ：Anesthetics ；Drug toxicity ；Developmental central neural system ；General anesthesia 每年全世界有超过1亿人接受手术治疗，其中约150万为婴幼儿，大部分手术是在全麻下进行［1］。

全麻药是否对中枢神经系统造成损伤是近年来深受关注的热点问题。

已有临床研究表明，婴幼儿时期特别是2岁以下的婴儿接受全身麻醉会导致较长时期的行为改变，提示全麻药可能损伤婴幼儿中枢神经系统［2］。

基础研究表明，全麻药可以引起发育期啮齿类和灵长目类动物大脑的结构改变，并导致长期认知功能障碍［3-5］
；部分药物可减轻全麻药诱导的发育期神经元毒性。

1发育期大脑解剖、生理特征在发育早期，大脑有大量的神经元和突触形成，这些突触没有经过剪接，也没有建立功能相关的联系。

在神经系统发育过程中50% 70%的神经元以凋亡形式被清除［6］。

凋亡是一个受多个基因和环境因素调控的复杂过程，它可以调节生理和病理状况下细胞的退化和死亡。

生理情况下，大脑神经元的凋亡有助于大脑结构和功能的正常建立；而在病理情况下，伤害性因素诱导神经元过度凋亡，影响其正常生理功能。

同样，发育期形成的大量突触需要剪接和校正，以便与靶器官建立有效的突触联系；若这种突触联系出现紊乱，则影响靶器官的功能。

发育期神经系统另一个
重要特征为神经元在发育成熟过程中伴随着细胞内外氯离子浓度逆转。

在发育早
期，神经元表达Na +
-K +-2Cl －同向转运体而不表达K +-Cl －同向转运体，因此发
育期神经元胞内Cl －
浓度比胞外高；而在发育中晚期，K +
-Cl －同向转运体表达逐渐增多，
Na +-K +-2Cl －同向转运体表达逐渐减少，使神经元
内Cl －比胞外低，这种Cl －
浓
度逆转发生在出生后10 14d ［7］。

一部分全麻药，
如异氟烷、丙泊酚、咪达唑仑等是氨络酸（γ-aminobutyric acid A ，GABA A ）和甘氨酸受体的激动剂，而GABA A 和
甘氨酸受体是Cl －
通道受体。

在发育期神经系统，这
些麻醉药激活GABA A 和甘氨酸受体后，Cl －
外流，导致发育期神经元除极，
引起胞膜上其他离子通道，如电压依赖性Ca 2+通道等开放，神经元胞质Ca 2+
过度增加则影响其正常功能甚至导致凋亡。

2全麻药引起发育期大脑退行性病变
全麻药引起发育期大脑退行性病变包括诱导发育期神经元凋亡、影响突触可塑性及神经前体细胞
（neural progenitor cell ，NPC ）的增殖和分化等，从而影响发育期及成熟期大脑的结构和功能，导致长期的学习和记忆功能障碍。

全麻药损伤发育期大脑的敏感时
间为突触形成关键期，在啮齿类动物为出生前2天至
出生后1周，在人类为妊娠晚期至婴儿期［8］。

2．1全麻药诱导发育期神经元凋亡目前临床麻醉中常用全麻药主要通过激动GABA A 受体剂和（或）抑制N-甲基-D -天冬氨酸（N-methyl-D -aspartate ，NMDA ）产生麻醉作用。

大量基础研究表明，全麻药
（异氟烷、七氟烷、地氟烷、硫苯妥钠、咪达唑仑、丙泊
酚、
氯胺酮及一氧化二氮等）诱导出生后5 7d 啮齿类和灵长类动物大脑多个脑区（如皮质、海马、纹状体、小脑等）在体神经元及体外培养神经元凋亡，而
抑制凋亡的某些步骤可减少全麻药诱导的发育期神经元毒性［3-4，9］。

新近研究发现，在同样的效价浓度下，地氟烷的发育期神经毒性最强，它诱导明显的神经元凋亡，导致更严重的学习记忆功能障碍，异氟烷次之，七氟烷最弱［3］。

2．2全麻药影响发育期神经系统突触形成最近研究表明，新生5 7d大鼠接受异氟烷、丙泊酚单独麻醉或异氟烷/咪达唑仑/一氧化二氮联合麻醉后，内侧额叶皮质锥体细胞树突嵴和突触形成明显减少［5，10］。

然而，出生后2 4周大鼠接受丙泊酚、咪达唑仑、氯胺酮、七氟烷、地氟烷等全麻药后，不改变树突嵴的分支结构，但是增加树突嵴的数目，促进大部分新形成树突嵴整合入神经环路；这种突触联系可以持续数周甚至数月［11］。

树突嵴是突触建立联系的基本位点，其数目、形状及分布的改变直接影响神经元兴奋性。

可见，全麻药可改变突触形成期（不仅仅是突触形成关键期）神经环路的某些特征，进而影响长期神经功能。

2．3全麻药影响神经元生成神经元生成依赖于NPC协调的增殖、分化及迁移，新生成神经元最终整合到相应的神经网络以确保其参与神经活动。

新神经元生成主要发生在脑室下区和齿状回。

神经元生成参与了学习记忆及损伤修复等过程。

研究显示，多种伤害因素抑制新神经元生成，进而导致认知功能下降。

Stratmann等［12］研究认为，异氟烷麻醉不引起新生7d大鼠海马区NPC凋亡，但是抑制其增殖，减少处于细胞周期S期细胞数目，影响NPC分化，进而影响神经环路的形成，最终导致长期空间记忆障碍；而新生14d大鼠多次暴露于异氟烷，则可导致NPC数量减少并抑制其增殖，其物体识别和逆反学习能力受损。

可见，虽然异氟烷短暂影响神经前体细胞的增殖和分化，但可能对大脑发育和功能产生长久的不良影响。

3麻醉药致新生大脑毒性的可能机制
3．1兴奋-抑制失衡新生大脑突触发育依赖于神经元的兴奋性和抑制性的协调。

在突触形成关键时期，兴奋性增强或者抑制性增强都可能导致突触退化，在某些病理情况下甚至引起线粒体细胞色素C释放，触发内源性凋亡［13］。

如上所述，常用全麻药主要是GABA
A
受体激动剂和（或）NMDA受体拮抗剂，它们作用于发育期神经元并改变了其兴奋性，导致树突嵴发生异常改变以适应神经元兴奋性的改变，从而影响突触功能，最终导致长期认知功能障碍［14］。

3．2神经元内钙稳态紊乱在发育期神经元，异氟烷、丙泊酚等全麻药激活GABA A受体，细胞内Cl－净流出，从而导致神经元除极，继而NMDA受体激活及电压依赖性Ca2+通道开放，细胞外Ca2+内流，内流的Ca2+通过钙触发钙释放机制促使内质网Ca2+释放入胞质［15］；同时异氟烷还可激活内质网上的IP3受体，促进内质网内Ca2+释放入胞质，导致［Ca2+］c 持续升高。

而氯胺酮等NMDA受体拮抗剂作用于发育期神经系统，引起神经元内Ca2+降低；在中止氯胺酮作用24h后NMDA受体表达代偿性增高，导致神经元内Ca2+失衡［16］。

全麻药所致胞质内Ca2+异常升高主要通过以下几条通路引起凋亡：①激活凋亡相关酶（如钙蛋白酶等）可使细胞骨架降解、影响其他酶活性等，导致细胞凋亡。

②导致线粒体钙超载，继而线粒体膜除极，线粒体膜转换孔开放，细胞色素C释放，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，启动内源性凋亡。

③由于内质网内储留的Ca2+大量释放而耗竭，从而抑制正常蛋白的合成，触发凋亡。

神经元自发性钙振荡参与了神经突生长、分化等过程，在突触可塑性中发挥重要作用。

研究发现［16-17］，全麻药不仅影响发育期神经元内的Ca2+，而且影响发育期神经元的钙振荡幅度和频率。

Xiang 等［17］研究发现，异氟烷增强发育期神经元自发性钙振荡频率和幅度；Sinner等［16］认为氯胺酮抑制发育期神经元钙振荡的频率和幅度。

全麻药影响发育期神经元的自发性钙振荡模式，影响发育期神经元突触可塑性。

可见，全麻药导致发育期神经元内钙稳态失衡，不仅诱发发育期神经元凋亡，也引起存活神经元间突触联系异常，导致永久性的学习记忆功能障碍。

3．3进入异常细胞周期神经元是终极分化的细胞，处于细胞周期的G1/G0期，不再经过有丝分裂增殖。

新近研究表明，氯胺酮导致新生大脑的细胞周期蛋白D表达增高，随后细胞周期蛋白激酶4、腺病毒E2启动子结合转录因子1和细胞死亡调解子等促进细胞周期进程的蛋白上调，并最终激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3；而下调细胞周期蛋白表达，则减轻氯胺酮诱导神经元凋亡［18］。

在复杂的酶系统调控下并通过细胞周期各阶段检测点后，神经元才能脱离细胞有丝分裂周期。

细胞周期蛋白表达异常，特别是不完整、不协调的表达，会很快导致细胞凋亡。

3．4神经生长因子缺失及相关信号通路异常发育期神经元内很多营养子及其相关信号通路对神经元的存活和生长极为重要。

某些神经营养因子和信号通路的缺失可能引起神经元凋亡。

在神经系统发育中，脑源性神经生长因子（brain-derived neurophic factor，BD-NF）是一个极为关键的营养因子，它与其受体原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）结合，激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phos-phatidylinositol3-kinase/protein kinase B，PI
3
K/AKT）
信号通路，促进神经元发育和存活及突触形成、成熟和稳定等过程。

突触囊泡内合成的是前BDNF（proBDNF），proBDNF由基础合成和活动调节合成两部分构成。

在突触间隙，纤溶酶促使proBDNF水解为成熟的BDNF（mBDNF）。

在异氟烷、丙泊酚等作用下，抑制神经元电活动，抑制调节性proBDNF的合成和组织型纤溶酶原激活物释放，导致纤溶酶减少，proBDNF 向mBDNF转化减少；而proBDNF基础合成则没有受到影响，这就导致proBDNF在突触间隙聚集。

proBDNF优先作用于75ku神经营养素受体（75ku neurotrophin receptor，p75NTR），进而激活Ras基因家族同源物A（ras homolog gene family，member A，RhoA），导致细胞骨架去多聚化，从而抑制神经突生长，甚至引起神经元凋亡［19］；而抑制p75NTR则可明显缓解异氟烷的神经元毒性。

发育期大脑暴露于全麻药物（如氯胺酮、丙泊酚）下，促进生存的信号通路［如细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2和AKT缺失］被抑制，引起发育期神经元凋亡。

Straiko 等［20］研究认为，氯胺酮、丙泊酚等抑制AKT及ERK1/2磷酸化，促进发育期纹状体神经元凋亡，并导致长期的认知功能障碍。

发育期神经元内很多营养因子及其相关信号通路对神经元的存活和生长极为重要，某些神经营养因子和信号通路的缺失可能引起神经元凋亡。

3．5影响转录因子的表达突触可塑性和长期记忆形成需要转录因子的参与。

环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）是一种重要的核转录因子，激活的CREB可促进具有cAMP反应单元的基因转录［21］。

CREB具有调节神经元生成、发育、存活、突触可塑性及药物成瘾等广泛的生物学功能。

谭蕾等［22］研究发现，氯胺酮通过下调发育期海马神经元ser-133位点的磷酸化CREB表达，抑制促神经元存活基因的表达，如B细胞淋巴瘤基因2（B-cell lymphoma gene2，Bcl-2）及bdnf基因等，从而诱发海马神经元凋亡；p-CREB 表达降低与氯胺酮导致的记忆巩固减弱有关。

3．6损伤星形胶质细胞的发育在发育期大脑，胶质细胞需要7 10d才能发育成熟。

在发育过程中，星形胶质细胞体积逐渐变大，其骨架也发生相应的变化。

异氟烷作用于发育早期星形胶质细胞，引起RhoA表达降低，肌动蛋白轻链磷酸酶，进而抑制肌球蛋白和肌动蛋白集合，导致桩蛋白、激动蛋白压力纤维表达降低，最后延迟部分发育期星形胶质细胞向成熟期的形态转变，诱导部分星形胶质细胞凋亡［23］。

损伤发育期星形胶质细胞骨架结构可能加重全麻药对发育期神经系统毒性。

3．7上调促炎性因子的表达中枢神经系统中的促炎性因子，如白细胞介素β1（interleukin-1beta，IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由胶质细胞合成和分泌。

在发育期神经系统，IL-1β、IL-6和TNF-α表达很低，但在脑缺血等病变过程中，促炎性因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等）表达水平均增高。

而在异氟烷作用后，可短暂上调发育期大鼠海马IL-1β、IL-6和TNF-α的表达［24］。

促炎性因子表达上调可激活胶质细胞、抑制兴奋性神经递质重摄取并提高神经元对兴奋性神经递质的反应性，产生神经毒性，从而影响学习记忆功能。

4干预措施
4．1右美托咪啶右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是新型高选择性α
2
肾上腺受体激动剂类镇静药物，它对中枢神经系统α2肾上腺素受体激动的选择性比可乐定高8倍，分布半衰期为6min。

单独给予新生7d的大鼠DEX不引起发育期神经元毒性；而联合给予DEX和异氟烷，则减轻异氟烷诱导的海马、皮质及丘脑的神经元凋亡。

DEX可激活ERK信号通路、上调Bcl-2的表达，从而减轻异氟烷诱导的发育期神经元凋亡［25］。

4．2褪黑素褪黑素的化学结构是N-乙酞-5-甲氧色胺，属于吲哚类化合物。

其主要作用是调节节律及免疫功能、抗氧化、抗肿瘤等。

研究显示，褪黑素可以抑制全麻药诱导的发育期神经元细胞色素C释放、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3激活，上调抗凋亡因子Bcl-xL（B-cell lymphoma-extra large），进而缓解吸入麻醉药诱导的发育期神经元凋亡［26］。

4．3氯化锂氯化锂是治疗躁狂症的首选药物，起效时间较慢，作用时间较长。

研究发现，氯化锂可减轻阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症及脑缺血等疾病的神经损伤［27］。

Straiko等［20］研究认为，氯化锂增加磷酸化ERK1/2，启动抗凋亡信号通路，减少氯胺酮和丙泊酚诱导的发育期大脑皮质和丘脑的神经元凋亡。

4．4左旋肉碱左旋肉碱是L-赖氨酸的衍生物，是有生物活性的肉碱。

它可以转运胞质的长链脂肪酸进入线粒体，另一方面它可以中和线粒体代谢产生的脂酰辅酶A的毒性。

而Zou等［28］研究显示，左旋肉碱预处理可以增加Bcl-xL和多聚唾液酸-神经黏附分子的表达，降低活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达，从而抑制内源性凋亡，促进发育期神经元存活。

4．5促血红细胞生长素促血红细胞生长素（erythropoietin，EPO）是在哺乳动物肾脏和肝脏产生
的糖蛋白细胞因子。

Shang等［29］研究认为，EPO上调AKT的表达，减少氯胺酮诱导的发育期神经凋亡，而LY294002（PI3K的抑制剂）则减弱EPO的这种保护作用。

提示EPO这种保护作用是由PI3K/AKT-GSK3β信号通路介导的。

4．6p75NTR抑制剂p75NTR是低亲和力的神经营养素受体，它仅在TrkB失活或者活力降低的情况下发挥作用。

而p75NTR抑制剂TAT-Pep5降低RhoA的表达，缓解异氟烷诱导的突触减少、神经元凋亡等。

而RhoA 的抑制剂Jasplakinolide也具有这种保护作用［19］。

4．7米诺环素米诺环素是第二代四环素类抗生素，可高效通过血-脑脊液屏障，其半衰期约为12h。

近年来发现中低剂量米诺环素具有神经保护作用而广受关注。

米诺环素可缓解异氟烷诱导的发育期神经元内钙离子升高，维持线粒体正常功能，减少细胞色素C的释放，抑制内源性凋亡途径［30］。

4．817β-雌二醇其是绝大部分哺乳动物的主要雌激素，在促进女性生殖系统发育、维持女性生殖周期和生理特征等方面发挥重要作用。

但研究表明［31］，雌激素也是中枢神经系统一种重要的信号分子，在促进神经系统发育、神经元存活、轴突再生等方面发挥重要作用，而且雌激素在治疗急性脑损伤和阿尔茨海默病等退行性神经疾病中起着积极作用。

麻醉开始前8h给予雌激素，可对抗全麻药诱导的发育期大脑AKT表达下调，增强TrkB信号通路，相对抑制了全麻药激活的p75NTR信号通路，进而降低活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达，减少发育神经元的凋亡［9］。

4．9氙气氙气是新发现的一种吸入性麻醉药。

Ma等［32］发现其不引起发育期神经元凋亡，而且当其和异氟烷同时吸入时能减轻异氟烷引起的发育期神经元毒性。

其机制可能是抑制了细胞色素C释放及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9、3激活。

在动物实验研究中已经证实这些干预措施可保护发育期神经元，至少可部分减轻全麻药所致发育期神经元毒性。

虽然部分药物也已经在临床应用，但是其在婴幼儿的生物安全性仍不确定，因此需要在临床试验中进一步检验这些药物用于婴幼儿的安全性及其有效性。

5目前研究的局限性
全麻药致发育期神经系统毒性的研究面临很多挑战：①全麻药是否引起发育期神经系统损伤存在争议。

虽然大部分表明全麻药可导致发育期神经退行性病变，但是也有研究认为全麻药不会引起发育期神经元凋亡及长期的学习记忆功能，甚至是提高其学习记忆功能［33］。

②目前基础研究成果很难扩展到临床实践。

虽然基础研究为认识全麻药对发育期神经系统毒性和长期认知功能的影响提供了重要线索，但是由于人类和动物是不同种系，全麻药在动物模型作用的浓度和时间与临床实践无直接相关性，动物大脑对全麻药的反应不能直接推论于人类大脑。

③由于伦理学的关系，全麻药对婴幼儿大脑发育影响的试验研究非常有限。

临床试验不可能设置完全的空白对照，而在回顾性研究和队列研究中，也不能很好地区分麻醉手术后认知功能改变是疾病本身、麻醉抑或手术的原因引起的。

最新研究表明，麻醉后环境强化可以改善全麻药所致的长期认知功能障碍［34］，这就使得临床回顾性研究的准确性降低。

虽然目前基础研究存有争议、基础研究数据也不能直接推论于临床实践，但对指导临床麻醉用药选择和规避全麻药毒性仍有一定的参考价值。

6结语
神经系统发育具有阶段特异性，其发育期的内在特点构成全麻药致发育期神经毒性的生理基础。

全麻药可引起发育期神经系统退行性病变，并损害长期的学习记忆功能；其机制可能是诱发神经元内钙紊乱、抑制/兴奋失衡、神经营养因子缺失及相关信号通路异常等，但确切机制不明。

目前研究已发现多种药物可减轻全麻药对发育期神经系统的损伤，但其在婴幼儿应用的安全性有待进一步研究。

因此，在没有确切的证据之前，婴幼儿应尽量避免长时间暴露于全麻药。

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收稿日期：2012-05-31修回日期：2012-07-27编辑：刘劲。