类风湿关节炎治疗研究进展

类风湿关节炎治疗研究进展
曹芝艳ꎬ于泓
(遵义医科大学附属医院ꎬ贵州遵义５６３０００)
㊀㊀摘要:类风湿关节炎(ＲＡ)是一种病因不明的全身性免疫性炎症ꎬ主要损伤关节滑膜ꎬ导致关节畸形和功能丧失ꎬ其药物治疗包括传统抗风湿药物㊁生物制剂及各种生物仿制药ꎮ传统抗风湿药如甲氨蝶呤㊁来氟米特和糖皮质激素等是ＲＡ治疗的基础用药ꎮ生物制剂是一种更直接㊁更明确㊁更有针对性的治疗方法ꎬ可延缓ＲＡ疾病进展ꎬ目前可供临床选择的生物制剂包括肿瘤坏死因子抑制剂㊁ＩＬ￣１受体拮抗剂㊁ＩＬ￣６受体拮抗剂㊁Ｂ细胞耗竭剂㊁Ｔ细胞靶向药物及ＪＡＫ激酶抑制剂等ꎬ分别具有不同的病理生理靶点ꎮ生物仿制药与生物制剂疗效相似ꎬ但经济成本更低ꎬ各种生物仿制药如基于单克隆抗体英夫利昔单抗㊁ＣＴ￣Ｐ１３(Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ)㊁ＳＢ２(Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ)等已陆续获得批准上市ꎮ干细胞移植因其免疫调节特性成为ＲＡ治疗的一种可用的替代方法ꎬ大量研究已证明其有效性及安全性ꎮ
㊀㊀关键词:类风湿性关节炎ꎻ药物疗法ꎻ干细胞移植
㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２１.０２９
㊀㊀中图分类号:Ｒ３１６㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２１￣０１０８￣０４
㊀㊀类风湿关节炎(ＲＡ)是一种病因不明的全身性免疫性炎症ꎬ全世界发病率为０.５％~１.０％ꎬ主要损伤关节滑膜ꎬ导致关节畸形和功能丧失ꎬ致残率高[１]ꎮ研究表明多种因素共同作用导致ＲＡ的发生发展ꎬ如吸烟㊁肥胖㊁肠道微生物群㊁感染和遗传因素等ꎬ病因尚未完全阐明ꎮ目前ＲＡ的治疗原则主要是通过延缓疾病进展和降低风湿活动性以预防关节损伤㊁疾病进展和长期残疾[２]ꎬ但仍无规范的抗风湿治疗方案ꎮ常见治疗方法主要有药物治疗㊁干细胞移植等ꎬ现就上述常见治疗方法的进展综述如下ꎮ１　药物治疗
㊀㊀２０１６年更新的欧洲抗风湿病联盟(ＥＵＬＡＲ)[３]建议一旦诊断ＲＡꎬ就应立即开始使用抗风湿药物进行治疗ꎬ治疗的目标是达到持续缓解或低疾病活动ꎮＲＡ的药物治疗包括三种不同类型的药物:传统抗风湿药㊁生物制剂及各种生物仿制药ꎮ１.１㊀传统抗风湿药㊀传统抗风湿药物仍是ＲＡ治疗的基础用药ꎬ常与其他的抗风湿药联合治疗ꎬ特别是甲氨蝶呤(Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ)㊁来氟米特(Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ)和糖皮质激素ꎬ且大量研究已证明其联合治疗的有效性ꎬ但此类药物因其明显的不良作用局限了其在临床上的使用[４]ꎮ
１.２㊀生物制剂㊀生物制剂也被称为生物抗风湿药物ꎬ与传统的抗风湿药物相比ꎬ是一种更直接㊁更明确㊁更有针对性的治疗方法ꎬ可延缓ＲＡ疾病进展ꎬ但因其严重的不良作用受到限制ꎬ如增加感染风险ꎬ导致多发性硬化症和淋巴瘤等神经系统疾病ꎮ目前可供选择的生物制剂包括肿瘤坏死因子抑制剂(ＴＮＦｉ)㊁ＩＬ￣１受体拮抗剂㊁ＩＬ￣６受体拮抗剂㊁Ｂ细胞耗竭剂㊁Ｔ细胞靶向药物及ＪＡＫ激酶抑制剂ꎬ还有尚处于３期研究阶段的Ｓｙｋ抑制剂ꎬ分别属于不同的药物类别ꎬ具有不同的病理生理靶点ꎮ
１.２.１㊀ＴＮＦｉ㊀肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)是一种促进关节炎症的信使蛋白ꎬ具有多种细胞效应[５]ꎮＴＮＦ￣α由活化的单核细胞㊁巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞产生ꎬ通过ＴＮＦ受体１和２发挥促炎作用ꎮＴＮＦ￣α及其受体的相互作用ꎬ可以激活关键信号通路ꎬ如ＮＦ￣κＢ通路㊁ＲＡＮＫＬ信号通路㊁细胞外信号调节激酶信号通路㊁肿瘤进展位点２通路以及促凋亡信号传导通路等ꎮＴＮＦｉ如依那西普㊁利妥昔单抗㊁阿达木单抗㊁高利单抗和赛妥珠单抗ꎬ均通过阻止炎症细胞聚集ꎬ快速缓解症状ꎮ研究[６]表明ꎬ与接受其他生物制剂治疗相比ꎬＴＮＦｉ可以降低ＲＡ患者心肌梗死的危险ꎮ使用ＴＮＦｉ联合甲氨蝶呤治疗比单独使用任何一种药物都更有效ꎬ尤其是在阻止影像学进展方面ꎮＴＮＦｉ不仅具有快速有效的作用ꎬ而且由于其对炎症的快速㊁长期抑制作用ꎬ还能抑制结构关节损伤的进展[７]ꎮＭｅｔａ分析发现ꎬ阿达木单抗或依那西普联合甲氨蝶呤是治疗初治ＲＡ患者的最佳药物ꎮ此外ꎬ对于使用ＴＮＦｉ治疗失败的ＲＡ患者ꎬ利妥昔单抗㊁阿巴西普有效ꎮ
１.２.２㊀ＩＬ￣１受体拮抗剂㊀ＩＬ￣１是一种具有免疫和促炎作用的细胞因子ꎬ有两种特异性免疫球蛋白样膜结合的ＩＬ￣１受体(ＩＬ￣１Ｒ)ꎬＩＬ￣１ＲⅠ和ＩＬ￣１ＲⅡꎮ
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在细胞表面ꎬ与ＩＬ￣１ＲⅠ相反ꎬＩＬ￣ＲⅡ不传递信号ꎬ而是作为结合和抑制ＩＬ￣１的诱饵受体起作用ꎮ阿那白滞素是ＩＬ￣１受体拮抗剂的非糖基化重组形式ꎬ因其具有额外的Ｎ￣末端甲硫氨酸而不同于天然人蛋白质ꎬ通过与ＩＬ￣１受体结合降低ＩＬ￣１α和ＩＬ￣１β的活性ꎻ它可以用作单一治疗剂或与风湿药物组合使用ꎬ但不应与ＴＮＦｉ联合ꎻ其不良作用包括胃肠道反应和过敏以及上呼吸道感染ꎮ研究发现ꎬ阿那白滞素可改善心脏收缩性ꎬ因此ꎬ对于合并严重或难治性心包疾病和(或)心脏衰竭的患者ꎬ阿那白滞素是较好的选择[６]ꎮ
１.２.３㊀ＩＬ￣６受体拮抗剂㊀ＩＬ￣６受体拮抗剂是一种重要的受体阻滞剂ꎬ阻断ＩＬ￣６信号通路在维持ＲＡ治疗中发挥着关键作用[８]ꎮＲＡ患者血清和滑膜液中ＩＬ￣６水平升高ꎮＩＬ￣６在炎症过程中具有多种作用ꎬ如刺激浆细胞产生自身抗体㊁参与Ｔ辅助性细胞向Ｔｈ１７细胞的分化㊁刺激破骨细胞生成ꎬ促进炎症性关节组织中血管翳的形成和增殖ꎬ破坏受累关节ꎬ导致关节外表现ꎮＩＬ￣６拮抗剂能有效减少急性期蛋白的产生ꎬ起到解热的作用ꎬ抑制破骨细胞形成ꎬ减少ＲＡ的骨破坏[６㊁９]ꎮ目前疗效及安全性得到最大认可的ＩＬ￣６受体拮抗剂是妥珠单抗和沙利单抗(Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ)ꎬ其他ＩＬ细胞因子及其受体拮抗剂如ＩＬ￣１７㊁ＩＬ￣７㊁ＩＬ￣１５㊁ＩＬ￣１８㊁ＩＬ￣２１㊁ＩＬ￣３２和ＩＬ￣３３的药物正在临床试验中[８]ꎮ２０１６年更新的ＥＵＬＡＲ指南[３]指出ＲＡ治疗生物抗风湿药和靶向合成抗风湿药应与传统抗风湿药相结合ꎬ但在不能使用传统抗风湿药作为联合治疗的患者中ꎬＩＬ￣６抑制剂会比其他生物抗风湿药有优势ꎮ
㊀㊀妥珠单抗可减轻关节的压痛和肿胀ꎬ改善血管通透性㊁骨代谢ꎬ可使骨形成标志物增加㊁骨吸收标志物减少ꎮ一项回顾性研究[９]发现ꎬ妥珠单抗治疗可降低急性期反应物(血清Ｃ３和Ｃ４)水平ꎮＲＡ相关继发性淀粉样变性可诱发顽固性腹泻ꎬ妥珠单抗可终止此类腹泻㊁消除结肠淀粉样蛋白Ａ沉积ꎮ在造血过程中ꎬ妥珠单抗可使血小板增多㊁铁调素减少㊁炎症性贫血改善ꎬ此外ꎬ可改善胰岛素抵抗㊁降低糖化血红蛋白㊁降低与ＲＡ相关的心血管事件风险ꎮ目前ꎬ妥珠单抗被推荐作为治疗活动性ＲＡ的一线生物制剂ꎬ因ＴＮＦｉ往往需要联合甲氨蝶呤才能达到最佳疗效ꎬ所以妥珠单抗更适合用于无法耐受甲氨蝶呤的患者ꎮ研究[１０]发现ꎬ与ＴＮＦｉ治疗相比ꎬ妥珠单抗治疗引起ＲＡ患者下消化道穿孔的风险增加ꎮ㊀㊀沙利单抗可与可溶性ＩＬ￣６Ｒ上独特的表位特异性结合ꎬ并具有很高的亲和力ꎬ能有效阻断ＩＬ￣６信号的顺式和反活化ꎬ是美国ＦＤＡ于２０１７年批准的
治疗ＲＡ的最新生物制剂ꎬ主要用于甲氨蝶呤疗效
差或无效的中度至重度活动期ＲＡ患者ꎬ可与甲氨
蝶呤联合[５]ꎬ其优势是不仅对ＲＡ的症状和体征有有益作用ꎬ而且对与该疾病相关的全身并发症(如
抑郁症)也有有益作用[１１]ꎮ另外ꎬ有研究[１２]发现沙利单抗可改善ＴＮＦｉ耐药患者的体征㊁症状㊁关节功能及身心健康状况ꎮ
１.２.４㊀Ｂ细胞耗竭剂㊀Ｂ淋巴细胞可能通过对抗原表达的作用以及产生包括多种促炎细胞因子ꎬ参与炎症级联的启动和维持ꎮ利妥昔单抗是一种基因工程嵌合单克隆抗体ꎬ与ＣＤ２０结合使其通过细胞介导㊁促进细胞凋亡和生长停滞等途径消耗Ｂ淋巴细胞亚群ꎮ利妥昔单抗主要用于治疗ＴＮＦｉ无效的ＲＡ患者ꎬ尤其是合并血管炎和冷球蛋白血症的患者[１３]ꎮ
１.２.５㊀Ｔ细胞靶向药物㊀ＲＡ炎症反应是由Ｔ细胞驱动的ꎬ尤其是ＣＤ４＋Ｔ细胞ꎬＣＤ４＋Ｔ细胞是ＲＡ患者滑膜中占主导地位的细胞类型(占全部细胞类型的３０％~５０％)ꎮＴ细胞浸润到滑膜关节中可增加促炎细胞因子如干扰素￣γ和ＩＬ￣１７的水平ꎬ引起滑膜软骨和骨质破坏[１４]ꎮ阿巴西普是一种通过阻断Ｔ细胞活化而起作用的生物药物ꎬ是Ｔ细胞共刺激调节剂和完全人可溶性融合蛋白ꎬ其由人ＣＴＬＡ￣４的细胞外结构域组成ꎬ与人ＩｇＧ１修饰的Ｆｃ部分连接ꎬ不直接抑制炎症蛋白ꎬ但可通过附着在其表面上来阻止这些细胞相互结合[１]ꎮ阿巴西普和ＴＮＦｉ相比ꎬ临床疗效相似ꎬ但由于阿巴西普通过靶向激活Ｔ细胞作用ꎬ所以对自身抗体阳性㊁伴有严重免疫异常的ＲＡ患者疗效更好ꎬ且研究[１５]已证明其有助于改善ＲＡ肺间质病变的肺损伤及放射学表现ꎮ阿巴西普对ＴＮＦｉ治疗失败的ＲＡ患者ꎬ为最佳选择之一[８]ꎮ其他Ｔ细胞靶向药物ꎬ如ＡＬＸ￣００６１㊁Ｃｌａｚａｋｉ￣ｚｕｍａｂ㊁Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ仍处于临床试验阶段[６]ꎮ１.２.６㊀Ｊａｎｕｓ激酶(ＪＡＫ)抑制剂㊀ＪＡＫ激酶抑制剂是可抑制细胞内炎症信号级联组分的小分子生物靶向治疗药物ꎮＪＡＫ激酶是参与ＲＡ发病机理的各种细胞内信号途径的必要组分ꎬ它们与细胞因子受体的细胞质区域结合ꎬ在细胞因子与其细胞受体结合后被激活ꎮＪＡＫ酶家族由四个成员ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ２㊁ＪＡＫ３和ＴＹＫ１组成ꎬ在宿主防御㊁造血功能㊁机体生长㊁神经发育及免疫反应中发挥重要作用[１６]ꎮＪＡＫ酶抑制剂通过阻断细胞内的ＪＡＫ作用于ＲＡꎮ托法替尼和巴西替尼是首批可用于治疗ＲＡ的口服ＪＡＫ小分子抑制剂ꎬ这两种药物在ＲＡ中进行了广泛的
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Ⅲ期临床试验ꎬ证明可快速缓解ＲＡ症状㊁延缓疾病活动㊁改善其预后[６㊁９]ꎮ菲格替尼(Ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ/ｇｌｐ０６３４/ＧＳ￣６０３４)是目前正在开发的一种强效的选择性ＪＡＫ１抑制剂ꎮ
㊀㊀托法替尼是第一代选择性口服ＪＡＫ１㊁３抑制剂ꎬ对ＪＡＫ２和ＴＹＫ２具有较低的活性ꎬ已完成的多项随机对照试验表明单独用药㊁联合甲氨蝶呤或者传统合成风湿药物对初治及难治性ＲＡ患者均有显著疗效ꎬ是目前在美国惟一批准使用的ＪＡＫ酶抑制剂ꎬ于２０１２年被美国联邦药物管理局(ＦＤＡ)批准用于治疗甲氨蝶呤耐药或无效的ＲＡ患者[１３]ꎮ巴西替尼是一种新型㊁高效㊁选择性强的第一代口服ＪＡＫ１㊁２抑制剂ꎬ对ＴＹＫ２具有中等活性ꎬ可使ＪＡＫ３活性明显降低ꎬ于２０１７年获得欧洲药品管理局的批准ꎬ用于治疗中度至重度活动性ＲＡ或不能耐受一个或多个传统抗风湿药的患者[１７]ꎮ目前巴西替尼尚未获得ＦＤＡ的批准ꎬ最适的剂量及安全性问题需进一步研究ꎬ其不良作用包括感染结核㊁疱疹病毒ꎬ并与恶性肿瘤㊁深静脉血栓形成有关[１８]ꎮ研究[１９]已证实了菲格替尼的有效性ꎬ使用ＪＡＫ酶抑制剂的患者可能会出现贫血ꎬ但接受菲格替尼治疗的试验患者在观察过程中血红蛋白略有升高ꎮ
１.２.７㊀Ｓｙｋ抑制剂㊀Ｓｙｋ是一种广泛表达于造血细胞㊁淋巴细胞㊁成纤维细胞㊁血管内皮细胞上的非受体酪氨酸激酶ꎬ是Ｂ细胞激活信号转导过程中最重要的激酶ꎬ参与ＦｃγＲｓ的信号转导ꎬ在ＲＡ发病机制中起重要作用ꎮＳｙｋ抑制剂阻断Ｓｙｋ信号传导通路起作用ꎬＦｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ是其中１种ꎬ正处于３期研究阶段[１５]ꎮ
１.３㊀生物仿制药㊀生物仿制药是类风湿医学中一类重要的新型药物ꎬ由于生物制剂的分子结构复杂ꎬ仿制这些药物是不可能的ꎬ所以监管机构将其定义为 与现有ＦＤＡ批准的参考产品没有临床意义差异 的产品ꎬ需通过严格的药代动力学和药效学测试以及免疫原性评估ꎮ在近２０年ꎬ生物制剂极大地改善了ＲＡ患者的治疗ꎮ最近开发生物仿制药ꎬ如果可以以较低的成本获得ꎬ会增加获得这些治疗的机会ꎬ并增加受益于此类治疗的患者数量ꎮ基于单克隆抗体英夫利昔单抗的两种生物制剂目前已被批准用于美国的ＲＡ治疗ꎬＣＴ￣Ｐ１３(Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ)是２０１６年第一个被批准的ꎬＳＢ２(Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ)是美国最新批准的英夫利昔单抗生物类似物ꎮ依那西普的生物仿制药ＳＢ４(Ｂｅｎｅｐａｌｉ)已在欧洲获得批准ꎮ阿达木单抗的生物仿制药ＡＢＰ５０１及利妥昔单抗的生物仿制药ＧＰ２０１３目前在临床试验中[２０ꎬ２１]ꎮ２　干细胞移植治疗
㊀㊀传统抗风湿药物不良作用大ꎬ生物制剂虽被广泛应用于临床且疗效肯定ꎬ但其经济成本及免疫抑制后机体发生各种感染及患肿瘤的风险大大增加ꎬ且不能修复ＲＡ的骨破坏ꎮ间充质干细胞(ＭＳＣｓ)作为治疗风湿性疾病的一种新型治疗选择ꎬ具有巨大的治疗潜力ꎮＭＳＣｓ是一种多能细胞ꎬ来源丰富ꎬ可从骨髓㊁脂肪组织㊁胎盘或脐带等成体组织中分离得到[２２]ꎮ最近研究[２３]发现ꎬ滑膜ＭＳＣｓ具有较高的成软骨能力ꎬ可成为软骨和半月板再生医学的候选细胞来源ꎮＭＳＣｓ具有自我更新能力及其多向分化潜能ꎬ能在特定条件下分化为成骨细胞㊁软骨细胞㊁脂肪细胞等ꎬ其多分化潜能有助于软骨及成骨的修复ꎬ为修复ＲＡ所致的骨破坏提供了理论依据ꎮＭＳＣｓ表面表达ＭＨＣⅠ类分子ꎬ但不表达ＭＨＣⅡ㊁Ｆａｓ配体和共刺激分子ＣＤ８６㊁ＣＤ８０等ꎬ因此不被Ｔ细胞识别ꎬ能够逃避免疫监视[１９]ꎮ在ＭＳＣｓ治疗ＲＡ的研究中发现ꎬＭＳＣｓ通过上调Ｔｒｅｇ细胞比例ꎬ减少促炎因子(Ｔｈ１７㊁ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣６㊁Ｂ细胞)和提高抗炎因子(ＩＬ￣４㊁ＩＬ￣１０)含量ꎬ以减少关节局部的软骨破坏和骨侵蚀ꎬ证明了ＭＳＣｓ作为ＲＡ治疗选择的潜力[２４]ꎮ国外关于ＭＳＣｓ治疗ＲＡ的临床试验研究[２５]显示ꎬ干细胞移植可使ＨＡＱ评分㊁ＤＡＳ２８评分㊁Ｃ反应蛋白及类风湿因子水平降低ꎬＴｒｅｇ细胞比例上调ꎬ迅速缓解关节疼痛和肿胀ꎬ总体安全性较好ꎬ不良反应少ꎮ
㊀㊀北京协和医院早在２００１年就为难治性㊁顽固性ＲＡ患者进行了自体外周血干细胞移植治疗ꎬ且经随访表明ꎬ患者症状缓解ꎬ血沉㊁Ｃ反应蛋白降至正常ꎬ类风湿因子转阴ꎬ关节功能明显改善ꎬ可恢复日常工作ꎬ且停用了细胞毒药物[２６]ꎮ随后国内进行的一系列的干细胞移植治疗ＲＡ的临床实验[２７ꎬ２８]也表明干细胞移植可改善ＲＡ患者免疫网络效应㊁调整免疫耐受㊁改善病情ꎬ并证明了其有效性和安全性ꎮ尽管ＭＳＣｓ具有免疫调节能力ꎬ且在临床前试验中取得了良好的效果ꎬ但目前国际上对ＲＡ患者进行ＭＳＣｓ移植的研究较少ꎮ虽然同种异体ＭＳＣｓ移植相对安全ꎬ但不能完全排除免疫排斥的风险ꎬ同时也存在因细胞聚集而导致栓塞的风险ꎬ其长期疗效及安全性仍需进一步研究[２９]ꎮ
㊀㊀综上所述ꎬＲＡ的病因治疗仍是全世界范围的难题ꎬ传统抗风湿药物作为ＲＡ治疗的基础用药ꎬ常与生物制剂联合使用ꎻ生物制剂中ＴＮＦｉ治疗ＲＡ快速有效ꎬ还可抑制结构关节损伤的进展ꎬＩＬ￣１拮抗剂对于合并严重或难治性心包疾病和(或)心脏衰竭
０１１
的ＲＡ病例是较好的选择ꎬＩＬ￣６抑制剂和Ｂ细胞耗竭剂可用于ＴＮＦｉ无效的病例ꎻ靶向合成抗风湿药对难治性ＲＡ有效ꎬ生物仿制药如果成本低ꎬ且能获得与生物制剂同样的药理学效应ꎬ将会使更多的ＲＡ患者受益ꎮ生物制剂及其仿制药可延缓ＲＡ进展ꎬ但不能修复已有的骨破坏ꎬ干细胞移植可弥补这一缺点:修复ＲＡ骨破坏ꎬ减少致残率ꎬ国内外一系列临床研究已证明了其安全性及有效性ꎮ目前新兴的神经刺激研究较少ꎬ但也为ＲＡ的治疗提供了新的靶点ꎬ可以预见的是ꎬ随着科学技术的不断发展㊁研发人员的不懈努力以及ＲＡ病因的不断揭示ꎬ其治疗会更加安全㊁有效ꎮ
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(收稿日期:２０１９￣０３￣０８)
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