难溶性药物渗透泵型控释制剂的研究进展_甘勇

性药物制备渗透泵型控释制剂的研究进行了归纳总结。本文归总之研究， 也为中药制剂研究提供了参考。 关键词：难溶性药物
渗透泵型控释制剂作为缓控释 制剂的典型代表，是以渗透压作为 释药动力，以零级释放动力学为特 征的一种制剂技术。由于渗透泵控 释制剂具有零级释药特征明显，释 药行为不受介质环境 ’( 值、胃肠 蠕动和食物等因素的影响以及体内 外释药相关性较好等特点，已成为 目前国内外研究开发的热点。对于 大多数水溶性药物 ) # * （ 溶解度为 ，可通过将药物与 + , &"- . #""/0） 渗透活性物质制成片芯后，用醋酸 纤维素等不溶性高分子材料对片芯
、 格列吡嗪控释片
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、
多沙唑嗪控释片和奥昔布宁控释片 都属于双层渗透泵控释片。但是， 如前所述，制备工艺的繁杂限制了 双层渗透泵片的广泛应用。 76 单层高分子渗透泵 单层高分子渗透泵与传统的初 （!89） 级渗透泵 相比， 以具有特定 性质的高分子材料替代小分子水溶 性物质做为促渗透活性物质，因而 在释药机理与行为上前者与后者也 有 所不 同 。 对于 单 层高 分 子渗 透 泵， 当水份通过半透膜渗入片心后， 片心中的高分子材料迅速水化，与 药物形成具有一定粘度的均匀混悬 液，并利用高分子溶解时产生的溶
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胀压和渗透压使形成的混悬液从释 药小孔中释放出来，其释药行为符 合 9:;<*=;>>* 定律。 ?@+;AB; 等人 0 $C 3 将硝酸异山梨 酯与阿拉伯胶、聚维酮和聚乙二醇 混合压制片心，再以醋酸纤维素和 !=D-@E;, F$&& 做为混合包衣材料进 行包衣后，在衣膜一侧制成 G&& H $I&&#J 的释药孔。体外释药研究 表明，主药在 K 小时内释放量随片 心重量的增加而增加，呈现近似零 级的释药特征。 ’;= 等 0 $I 3 研究了硝苯地平与聚 （9!8） 氧化乙烯 制成的单层高分子 渗透泵的释放情况， 并对 9!8 的分 子量和用量、L"> 的用量、载药量、 释药孔径以及膜组成等多个因素对 释放的影响进行了考察。 ?:M+ ’N 等人 0 $O 3 则以低熔点的 饱 和 脂 肪 酸 — 月 桂 酸 （CC6 O 2 为主要片心辅料， 将噻吗洛 CO6 OP ） 尔 制 成了 一 种 特 殊 的 脂 质型 渗 透 泵。当水分通过衣膜渗入片心后， 使其中的促渗透性物质溶解，从而 导致衣膜内的压力增高，迫使含有 药物的已经呈微熔融状态的脂肪酸 从释药孔释出。 国内， 王孝俊 0 $1 3 以盐酸普罗帕 酮为模型药物，以阿拉伯胶为主辅 料， 也制成了单层渗透泵控释片。 但是，对于此类渗透泵大多都 存在零级特征不够显著，释药不够 完全等问题，因而难以替代双层渗 透泵片用于生产实践。 （ "<） 四、针对药物溶解度 难溶性药物在水中的溶解度很 低，难以在渗透泵片心的微环境中
收稿日期： !""# $ % $ &#
进行包衣， 形成半透性的刚性外膜， 然后用激光或机械方式在该膜上制 成孔径适宜的释药小孔制得初级渗 （123） 透泵 。 当使用时， 环境介质中 的水分经半透性衣膜渗透进入片芯 内，使片芯中的渗透活性物质和药 物溶解，从而在片芯内形成渗透压 （达 4" , +" 大气压） 很高 的饱和溶 液。但由于包衣膜为刚性结构（在 一定的压力范围内不会发生弹性变 形， 即体积不可变） ， 作为释药动力 的片芯内外的渗透压差维持水分进 一步进入片芯内，导致片芯内静水 压力的形成，从而引起药物和促渗 剂的饱和，水溶液从释药小孔中释
细的研究。但是，包衣处方组成中 过多地加入水溶性的增塑剂或致孔 剂， 将导致衣膜强度降低， 甚至无法 成膜。因此微孔膜型渗透泵更多地 是应用于略溶或微溶性药物。 三、针对包衣膜内外的 （ !"） 渗透压差 对于大多数药物，由于受到剂 量或自身理化性质的限制， 难以在 片心微环境内形成较高的渗透压来 维持恒速释放所需的动力。因此， 需要在片心中加入适宜的渗透压促 进剂来保持包衣膜内外恒定的渗透 压差 4 !" 5 。但是， 由于渗透压值的 大小具有依数性，对于难溶性药物 要维持持久恒定的渗透压差就需要 大量的渗透压促进剂，以至超过了 正常的片重范围。因此，要使难溶 性药物在片心微环境中完全溶解， 形成均匀溶液释放，只靠加入小分
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子水溶性促渗剂，很难维持持久恒 定的渗透压差，从而难以达到稳定 完全的释放效果。目前，对于难溶 性药物主要依靠向片心中加入高分 子材料作为促渗透活性物质，利用 高分子吸水后形成的渗透压和溶胀 压将药物与高分子材料以混悬液的 形式从释药孔中推出。在目前的研 究与实践中最常见的包括单层和双 层渗透泵片两种形式。 $6 双层渗透泵片 双层渗透泵片主要由含药层和 助推层的双层片心以及控制释放的 半渗透衣膜组成。使用时，水分经 半透膜渗入片心， 在含药层， 难溶性 药物与高分子材料迅速水化形成具 有一定粘度的混悬液； 在助推层， 高 分子材料吸水膨胀后，推动含药层 中的混悬液从释药孔中释出。双层 渗透泵片是目前工业化生产上难溶 性药物制成渗透泵控释制剂最成熟 有效的方法。目前，市售的硝苯地 平控释片
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主要受成膜材料自身性质、包衣液 的处方组成以及包衣膜的制备工艺 等因素的影响。目前，最常用于制 备渗透泵的成膜材料主要是醋酸纤 维素和乙基纤维素。而乙基纤维素 （!"） （"#） 与醋酸纤维素 相比， 在相 同的成膜条件下， !" 对水分的通透 性仅为 "# 的 $ % $&； 另外， "# 膜的 水通透性还可以 "# 自身的乙酰化 率来调节。 在以往的研究当中， 针对 ’( 的研究主要是通过调节包衣液 处方的组成，向其中加入水溶性增 塑剂或致孔剂来增大包衣膜对水分 的通透性，达到提高释药速率的目 的。 对于醋酸纤 )*+,*- ./ 等人 维素微孔型渗透泵进行了一系列详
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第四卷
第二期
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促进剂（超过了正常的片重范围） ， 所 以难 溶性 药物 通常 不能 象 水溶 性 药物 一样 制成 单室 初级 渗 透泵 （)*+） （或称 ， 而要采取双层渗透泵 为推拉型渗透泵）制剂技术，使药 物 与含 药层 高分 子以 混悬 液 形式 被助推层高分子推出释药孔，达到 恒速释药的目的。目前，国外制药 公 司已 有几 个难 溶性 药物 采 用该 技 术制 成一 天给 药一 次的 渗 透泵 型控释制剂，象拜新通 （+,$-.,/0. 、瑞易宁（3%4-$5,$% 12，硝苯地平） 12，格列吡嗪）等都获得了良好的 治疗和商业效果。可以说，双层渗 透 泵制 剂技 术是 目前 难溶 性 药物 制成渗透泵型制剂最为成熟、最适 宜工业化生产的方法。但是，与初 级渗透泵相比，双层渗透泵制剂的 制备工艺则显得较为繁琐：首先， 要用适宜的高分子材料（通常采用 聚氧化乙烯， 压制带有含药层 +)*） 和助推层的双层片；随后将片芯进 行包衣，由于含药层在释药过程中 将形成高分子和药物的混悬液，其 粘度较通常水溶液大，因此所需释 药动力要比初级单室渗透泵高，为 保证安全有效释药（防止衣膜破裂 导致药物突释）所需包衣膜的厚度 也要高于初级单室渗透泵，这就造 成了包衣工艺操作的冗长，同时也 可能导致释药初期“时滞”过长的 问题；在对包衣片的制孔工艺中， 由 于存 在双 层包 衣片 的双 面 辨识 问题，所以制孔之前首先要识别激 光器所对片面是否为含药层，这就 造成了工艺操作的进一步繁琐，同 时 也对 辨识 设备 的准 确程 度 有较 高的要求。所以，尽管双层渗透泵
定。采用醋酸纤维素包衣的渗透泵 控释片的衣膜厚度多在几十至几百 微米之间。近年来，国外学者借用 水 处理 过程 中 反渗 透和 超 滤 的概 念，制备了一系列基于不对称衣膜 为 基础 的新 型 渗透 泵控 释 制 剂。 @;,A0B CD 等人以曲马唑嗪和多沙 唑嗪为模型药物 E F G ，采用浸蘸包衣 方法制备了这两种药物的渗透泵控 释片。与传统均匀对称的半渗透膜 相比，这种通过相转变过程制得的 不对称包衣膜包括内层的多孔性基 底 层和 外层 的 极薄 的表 皮 层 两部 分。其中，表皮层起控制水分渗入 速度的作用，其厚度与释药速率成 反比。而基底层主要起支撑和抗压 的作用，对释药速率影响极小。表 皮层的厚度主要影响释药速率，其 大小主要受浸蘸和干燥操作的条件 影响。表皮层的孔隙率对药物释放 模式（渗透释放与扩散释放所占比 例） 和释放速率均有影响， 可通过调 节高分子溶液中非溶剂—— — 甘油的 量来实现。由此种方法制得的渗透 泵片与传统的对称包衣膜型渗透泵 相比， 在膜厚相当的条件下， 前者的 零 级 释 药 速 率 可 达 到 后 者 的 HI IG 倍。 等研究了采用相 9:$JA,; K3 E ’ 、 转变法制备醋酸纤维素反渗透膜胶 囊的工艺方法，并制备出了一系列 具 有不 同膜 通 透性 的反 渗 透 膜胶 囊。由于囊壳是不依赖于药芯处方 单独制备的， 因此， 可广泛地应用于 不 同的 药物 ， 具有 良好 的 实 践价 值。 （2>） 二、针对膜的机械穿透系数 包衣膜对水分的机械穿透系数
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难溶性药物渗透泵型 控释制剂的研究进展
! 甘 勇来自百度文库潘卫三 张汝华
B 沈阳药科大学药学院 沈阳 ##""#F）
摘
要：本文从膜厚度、 膜的的机械穿透系数、 包衣膜内外的渗透压差和药物溶解度四个方面， 将难溶 渗透泵 控释制剂 出，达到恒速释药的良好效果。对 于初级单室渗透泵，其释药速率符 合 56 7899:;9< 提出的如下公式 ) ! * ： =/ . => ? @ . 8A’ B !"# $ "3 C ・D< 式中 E =/ . => $ 释药速率；@ $ 膜的 面积； 8 $ 膜厚度； A’ $ 膜的通透系 数； ! $ 膜对物质的反射常数； "# 和 "3 分别是包衣膜内外的渗透压 差和静压差； D< $ 药物在片芯中形 成的溶液浓度。 但对于难溶性药物，因为其溶 （D<） 解度 较低， 在片芯的微环境内 难以形成较高的浓度和渗透压来维 持有效的释药速度，或者要维持持 久恒定的渗透压需要大量的渗透压
（零级释药分数可达 释药平稳、 完全 ， 但由于影响双层渗透泵 6"7 以上） 制剂释药行为的因素较多，制备工 艺繁琐，对生产设备的性能要求较 高， 这些都制约了其大规模、 广泛地 应用，而只有国外少数大型制药公 司有产品上市。也正是由于双层渗 透泵制剂的制备不易，针对难溶性 药物如何更为简单、有效地制成渗 透泵型制剂的研究始终在进行。 按照 8& 9:;;4<;= 提出的公式， 影响渗透泵控释制剂中药物释放速 率的因素可包括公式中涉及的所有 参数； 但从实践的角度来看， 对药物 释放速率影响最大的往往是：膜厚 （:） （2>） 度 ， 膜的通透系数 ， 包衣膜 内外的渗透压差（!"）和药物溶解 （?=） 度 ’ 个参数。而近年来针对难 溶性药物制成渗透泵型控释制剂的 研究，也大致可以归纳为这四个方 向。 （:） 一、针对膜厚度 渗透泵控释片包衣膜的厚度直 接影响水分渗入片芯的速度，从而 对药物的释放速率产生重要影响； 通常，渗透泵控释片的零级释放速 率往往与膜厚度成反比。因此，对 于难溶性药物，如果能有效地降低 半渗透性衣膜的厚度，提高单位时 间内渗入片芯的水通量，使片芯中 的药物充分溶解，就可以将其制成 释放速率符合治疗要求的渗透泵控 释制剂。但是，对于渗透泵控释制 剂，半渗透性包衣膜应具有一定的 厚度和强度才能保证释药过程中包 衣膜受压后不破裂和变形，从而保 证 释药 的安 全 性和 释药 速 率 的恒